Sapanisertibe e metformina no tratamento de pacientes com câncer avançado ou metastático recidivante ou refratário

Inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
3. Pacientes do sexo feminino que: Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU São cirurgicamente estéreis, OU Se estão em idade fértil, concordam em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo , a partir do momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, USPI, SmPC, etc] após a última dose do medicamento do estudo, ou Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.) DEVE ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento de protocolo, a menos que seja histerectomia ou menopausa prévia (definida como 12 meses consecutivos sem atividade menstrual).
4. CONTINUAÇÃO DO Nº 3: As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Os efeitos do TAK-228 e da metformina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida, ela deve informar seu médico imediatamente. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que: Concordam em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou Concordam em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente, conforme descrito no item 3 acima. Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.
5. Os pacientes devem ter um diagnóstico de malignidade avançada ou metastática refratária às terapias padrão, que recidivaram após a terapia padrão ou cujos cânceres não têm terapia padrão que induza uma taxa de RC de pelo menos 10% ou melhore a sobrevida em pelo menos três meses.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/ou outro status de desempenho
7. Função adequada do órgão, conforme especificado abaixo, dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: a) Reserva de medula óssea consistente com: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas >/= 100 x 10^9/L; hemoglobina >/= 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo; b) Hepática: bilirrubina total
8. Capacidade de engolir medicamentos orais.
9. Pacientes com diabetes são permitidos e podem estar em tratamento antidiabético diferente da metformina. O diabetes deve estar sob controle dentro da faixa normal (HbA1C
10. Os pacientes devem ter pelo menos 5 meias-vidas além do tratamento anterior com metformina e atualmente não tomar metformina.
11. Os pacientes devem estar >/= 4 semanas além do tratamento anterior de qualquer quimioterapia, outra terapia experimental, hormonal, biológica, agentes direcionados ou radioterapia, e devem ter se recuperado para
12. Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável pelos critérios RECIST 1.1. Essas medições serão feitas pelo grupo Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC).

Exclusão:

1. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
3. Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 5 meias-vidas desses agentes experimentais antes do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
4. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de TAK-228. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.
5. Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
6. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo: Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial; Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo AIT e procedimentos de revascularização arterial; Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular); Colocação de marcapasso para controle do ritmo; Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); Embolia pulmonar.
7. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa no momento da entrada no estudo, incluindo: Pressão arterial alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 150 mm Hg, pressão arterial diastólica > 90 mm Hg). É permitido o uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Dia 1 do Ciclo 1.; Hipertensão pulmonar; Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% pela gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente; Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula; Bradicardia clinicamente significativa (sintomática); História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável; Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome do QT longo congênito ou torsades de pointes).
8. Tratamento anterior com inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de TORC1/2 ou inibidores de TORC1
9. Pacientes recebendo corticosteróides (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo.
11. Pacientes com cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores à entrada no estudo.
12. História de hipersensibilidade ao TAK-228 ou metformina.
13. Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos: A. Metástases cerebrais que foram tratadas B. Nenhuma evidência de progressão da doença por >/= 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo . C. Sem hemorragia após o tratamento D. Sem tratamento com dexametasona por 4 semanas antes da administração da primeira dose de TAK-228 E. Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
14. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
15. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, ou conhecido ou suspeito de infecção ativa por hepatite C.
16. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
17. Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.