Sapanisertib e metformina nel trattamento di pazienti con tumori avanzati o metastatici recidivanti o refrattari

Inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
3. Pazienti di sesso femminile che: sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili, OPPURE se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace (barriera) , dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. USPI, SmPC, ecc.] dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, o accettare di praticare una vera astinenza, quando ciò è in linea con il stile di vita preferito e abituale della paziente (astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione], astinenza, soli spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.) DEVE avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo, a meno che non sia stata effettuata prima isterectomia o menopausa (definita come 12 mesi consecutivi senza attività mestruale).
4. CONTINUA DAL N. 3: Le pazienti non devono rimanere incinte o allattare durante questo studio. Gli effetti di TAK-228 e metformina sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo, deve informare immediatamente il suo medico curante. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che: accettano di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di praticare la vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente, come descritto al punto 3 sopra. Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
5. I pazienti devono avere una diagnosi di tumore maligno avanzato o metastatico refrattario alle terapie standard, che hanno avuto una recidiva dopo la terapia standard o i cui tumori non hanno una terapia standard che induca un tasso di CR di almeno il 10% o migliori la sopravvivenza di almeno tre mesi.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/o altro performance status
7. Adeguata funzionalità d'organo, come specificato di seguito, entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: a) Riserva di midollo osseo coerente con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; conta piastrinica >/= 100 x 10^9/L; emoglobina >/= 9 g/dL senza trasfusione entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio; b) Epatico: bilirubina totale
8. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
9. I pazienti con diabete sono ammessi e possono essere in trattamento antidiabetico diverso dalla metformina. Il diabete deve essere sotto controllo entro il range di normalità (HbA1C
10. I pazienti devono avere almeno 5 emivite oltre il precedente trattamento con metformina e attualmente non stanno assumendo metformina.
11. I pazienti devono essere >/= 4 settimane oltre il trattamento precedente di qualsiasi chemioterapia, altra terapia sperimentale, agenti ormonali, biologici, mirati o radioterapia e devono essersi ripresi
12. I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Queste misurazioni saranno effettuate dal gruppo Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC).

Esclusione:

1. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
3. Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 5 emivite di tali agenti sperimentali prima dell'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
4. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per una ragione sconosciuta che può alterare l'assorbimento di TAK-228. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.
5. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
6. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio: Evento miocardico ischemico, inclusa angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria; Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi TIA e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria; Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare); Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo; Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); Embolia polmonare.
7. Malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa al momento dell'ingresso nello studio, tra cui: Pressione sanguigna alta non controllata (cioè pressione sanguigna sistolica> 150 mm Hg, pressione sanguigna diastolica> 90 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del Giorno 1 del Ciclo 1.; Ipertensione polmonare; Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria in aria ambiente; Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare; Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica); Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile; Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es., ripetuta dimostrazione di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta).
8. Precedente trattamento con doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1
9. - Pazienti che ricevono corticosteroidi (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
10. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
11. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
12. Storia di ipersensibilità a TAK-228 o metformina.
13. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: A. Metastasi cerebrali che sono state trattate B. Nessuna evidenza di progressione della malattia per >/= 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio . C. Nessuna emorragia dopo il trattamento D. Interruzione del trattamento con desametasone per 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di TAK-228 E. Nessuna necessità continua di desametasone o farmaci antiepilettici
14. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
15. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
16. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
17. Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.