Sapanisertib und Metformin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem rezidiviertem oder refraktärem Krebs

Aufnahme:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
3. Patientinnen, die: vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind, ODER chirurgisch steril sind, ODER im gebärfähigen Alter gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und eine weitere wirksame (Barriere-)Methode praktizieren , ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage (oder länger, wie von der lokalen Kennzeichnung vorgeschrieben [z. B. USPI, SmPC usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder Zustimmung zur Ausübung echter Abstinenz, wenn dies im Einklang mit der steht bevorzugter und üblicher Lebensstil der Patientin (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.) MUSS innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, es sei denn, es liegt eine vorherige Hysterektomie oder Menopause vor (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruationsaktivität).
4. FORTSETZUNG VON #3: Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Die Auswirkungen von TAK-228 und Metformin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die: sich damit einverstanden erklären, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder sich damit einverstanden erklären, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht, wie oben unter Nr. 3 beschrieben. Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
5. Patienten müssen eine fortgeschrittene oder metastasierte bösartige Erkrankung diagnostiziert haben, die gegenüber Standardtherapien refraktär ist, die nach einer Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder deren Krebs keine Standardtherapie hat, die eine CR-Rate von mindestens 10 % induziert oder das Überleben um mindestens drei Monate verbessert.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und/oder anderer Leistungsstatus
7. Angemessene Organfunktion, wie unten angegeben, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: a) Knochenmarksreserve konsistent mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; Thrombozytenzahl >/= 100 x 10^9/L; Hämoglobin >/= 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments; b) Leber: Gesamtbilirubin
8. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
9. Patienten mit Diabetes sind erlaubt und können andere Antidiabetika als Metformin erhalten. Der Diabetes muss im Normbereich (HbA1C
10. Die Patienten müssen mindestens 5 Halbwertszeiten über die vorherige Behandlung mit Metformin hinaus sein und derzeit kein Metformin einnehmen.
11. Die Patienten müssen >/= 4 Wochen über die vorherige Behandlung mit Chemotherapie, anderen Prüftherapien, hormonellen, biologischen, zielgerichteten Wirkstoffen oder Strahlentherapie hinaus sein und sich davon erholt haben
12. Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien haben. Diese Messungen werden von der Gruppe Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC) durchgeführt.

Ausschluss:

1. Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
2. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
3. Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 5 Halbwertszeiten dieser Prüfsubstanzen vor Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.
4. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von TAK-228 verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
5. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
6. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn: Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren; Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich TIA und Arterienrevaskularisationsverfahren; Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie); Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); Lungenembolie.
7. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts, einschließlich: Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 150 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg). Die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt.; Pulmonale Hypertonie; Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch ABG-Analyse (arterielles Blutgas) oder Pulsoximetrie an Raumluft; Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese; Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie; Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert; Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Anamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de Pointes).
8. Vorherige Behandlung mit dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren
9. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments Kortikosteroide (entweder intravenöse oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
10. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
11. Patienten mit größerer Operation innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie.
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen TAK-228 oder Metformin.
13. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: A. Behandelte Hirnmetastasen B. Keine Anzeichen einer Krankheitsprogression für >/= 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments . C. Keine Blutung nach der Behandlung. D. Keine Behandlung mit Dexamethason für 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis von TAK-228. E. Keine fortlaufende Notwendigkeit für Dexamethason oder Antiepileptika
14. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
15. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
16. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
17. Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.