Sapanisertib y metformina en el tratamiento de pacientes con cánceres avanzados o metastásicos en recaída o refractarios

Inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
3. Pacientes mujeres que: Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O Son estériles quirúrgicamente, O Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y un método efectivo adicional (barrera) al mismo tiempo , desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más según lo exija la etiqueta local [por ejemplo, USPI, SmPC, etc.] después de la última dosis del fármaco del estudio, o Aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos). DEBE tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del protocolo de tratamiento, a menos que sea una histerectomía previa o menopausia (definida como 12 meses consecutivos sin actividad menstrual).
4. CONTINUACIÓN DEL N.° 3: Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar mientras estén en este estudio. Se desconocen los efectos de TAK-228 y metformina en el feto humano en desarrollo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada, debe informar de inmediato a su médico tratante. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que: Acuerden practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o Acuerden practicar una verdadera abstinencia. cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente, como se describe en el punto 3 anterior. Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
5. Los pacientes deben tener un diagnóstico de malignidad avanzada o metastásica que sea refractaria a las terapias estándar, que hayan recaído después de la terapia estándar o cuyos cánceres no tengan una terapia estándar que induzca una tasa de RC de al menos 10 % o mejore la supervivencia en al menos tres meses.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y/u otro estado funcional
7. Función adecuada de los órganos, como se especifica a continuación, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: a) Reserva de médula ósea consistente con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,5 x 10^9/L; recuento de plaquetas >/= 100 x 10^9/L; hemoglobina >/= 9 g/dl sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio; b) Hepático: bilirrubina total
8. Capacidad para tragar medicamentos orales.
9. Los pacientes con diabetes están permitidos y pueden estar en tratamiento antidiabético que no sea metformina. La diabetes debe estar bajo control dentro del rango normal (HbA1C
10. Los pacientes deben tener al menos 5 vidas medias más allá del tratamiento previo con metformina y actualmente no tomar metformina.
11. Los pacientes deben estar >/= 4 semanas más allá del tratamiento previo de cualquier quimioterapia, otra terapia en investigación, agentes hormonales, biológicos, dirigidos o radioterapia, y deben haberse recuperado para
12. Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST 1.1. Estas mediciones serán realizadas por el grupo Quantitative Imaging Analysis Core (QIAC).

Exclusión:

1. Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
3. Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de las 5 vidas medias de esos agentes en investigación antes del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.
4. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK-228. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
5. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
6. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio: evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere tratamiento y procedimientos de revascularización arterial; Evento cerebrovascular isquémico, incluidos TIA y procedimientos de revascularización arterial; Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluyendo aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular); Colocación de un marcapasos para el control del ritmo; Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); Embolia pulmonar.
7. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa en el momento del ingreso al estudio, que incluye: Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 150 mm Hg, presión arterial diastólica > 90 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del Día 1 del Ciclo 1; Hipertensión pulmonar; Asma no controlada o saturación de O2 < 90 % mediante análisis de ABG (gasometría arterial) u oximetría de pulso con aire ambiente; Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula; bradicardia médicamente significativa (sintomática); Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable; Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).
8. Tratamiento previo con inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1
9. Pacientes que reciben corticosteroides (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
11. Pacientes con cirugía mayor dentro de los 30 días previos al ingreso al estudio.
12. Antecedentes de hipersensibilidad a TAK-228 o metformina.
13. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios: A. Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas B. Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante >/= 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio . C. Sin hemorragia después del tratamiento D. Sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de TAK-228 E. Sin requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos
14. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
16. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
17. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio.