Conditionnement séquentiel dans la transplantation haplo-identique pour la leucémie myéloïde aiguë réfractaire (SET-HAPLO)

L'objectif est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'association d'une SET suivie d'une greffe haplo-identique avec modulation immunitaire post-greffe par DLI prophylactique chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute. L'objectif principal est d'évaluer la survie globale à 2 ans de ces patients.

Objectifs secondaires :

1. Évaluer l'efficacité de cette stratégie thérapeutique en termes de rémission de la maladie, d'incidence de rechute et de survie sans rechute
2. Évaluer la mortalité sans rechute
3. Évaluer l'incidence de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
4. Évaluer la faisabilité des injections prophylactiques de lymphocytes donneurs (pDLI)
5. Analyser la reconstitution immunitaire post-greffe

Critères secondaires :

1. taux de rémission partielle ou complète selon les critères standards à 90 jours puis 6, 12 et 24 mois après la greffe.

   Incidence des rechutes et décès liés à la maladie 90 jours 6, 12 et 24 mois après la greffe Survie sans leucémie à 1 an et 2 ans après la greffe

2. Incidence cumulée des décès non liés à la rechute à 90 jours, 1 an et 2 ans après la transplantation
3. Incidence cumulée des maladies aiguës et chroniques du greffon contre l'hôte (GVHD)
4. Nombre de patients pour lesquels la pDLI était possible et nombre de pDLI / patient ; incidence, gravité et traitement d'une éventuelle GVHD secondaire chez ces patients
5. Étude de la reconstitution immunitaire post-transplantation dans le sang périphérique 30, 90 et 180 jours après la transplantation (taux de lymphocytes CD4, CD8, régulateurs T, cellules Natural Killer et cellules B)

Méthodologie, design expérimental :

Étude multicentrique en soins courants, prospective

Tous les patients recevront, dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché des produits utilisés, le schéma suivant :

1- Conditionnement séquentiel (SET) :

1. chimiothérapie séquentielle :

   • Thiotépa 5 mg/kg/jour pendant 1 jour (J-13)
   • Cyclophosphamide 400 mg/m²/jour pendant 4 jours (J-12 à J-9)
   • Etoposide 100 mg/m²/jour pendant 4 jours (J-12 à J-9)
2. Jours de repos J-8 et J-6

3. Conditionnement à intensité réduite (RIC)

   • Fludarabine 30 mg/m²/jour pendant 5 jours (J-5 à J-1)
   • Busulfan IV 3,2 mg/kg/jour pendant 2 jours (J-5 et J-4)

   • Sérum anti-lymphocytaire (Thymoglobuline) 2,5 mg/kg/jour pendant 2 jours (J-3 et J-2)

     2 Transfusion de greffon : le jour J0. Une greffe de cellules souches périphériques est préférée.

     3- Prévention de la GVHD :

   • Cyclophosphamide 50mg/kg/jour les jours J+3 et J+5
   • Ciclosporine A (CSA ; 3 mg/kg/jour IV à partir de J+6)

   • Mycophénolate mofétil (MMF ; 30 mg/kg/jour, maximum x2 1g/jour à partir du jour J+6)

     4- Prise en charge des supports : selon les protocoles de chaque centre

     5- Injection lymphocytaire du donneur prophylactique (pDLI) : selon les protocoles de chaque centre. Le schéma suivant est proposé :

   • En l'absence de contre-indication clinique (GVHD), diminution de la MMF entre les jours J+35 et J+56, puis diminution de la CSA entre J+62 et J+90

   • pDLI : 3 injections à partir du J+120 chez les patients ayant arrêté le traitement immunosuppresseur depuis ≥ 1 mois et n'ayant pas de GVHD active ou d'antécédent de GVHD aiguë grade > II.

     6. Rétroaction : au départ et 1, 3, 6, 12 et 24 mois après la greffe (prise de greffe, réponse à la maladie, reconstitution immunitaire, chimérisme, GVHD, infection, qualité de vie).

Les traitements évalués dans cette stratégie sont tous utilisés dans la prise en charge habituelle des patients et le suivi ne sera pas modifié.