Condizionamento sequenziale nel trapianto aploidentico per leucemia mieloide acuta refrattaria (SET-HAPLO)

L'obiettivo è valutare l'efficacia e la sicurezza della combinazione di un SET seguito da trapianto aploidentico con modulazione immunitaria post-trapianto mediante DLI profilattico in pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria o recidiva. L'obiettivo principale è valutare la sopravvivenza globale a 2 anni in questi pazienti.

Obiettivi secondari:

1. Valutare l'efficacia di questa strategia terapeutica in termini di remissione della malattia, incidenza di recidiva e sopravvivenza libera da recidiva
2. Valutare la mortalità non da recidiva
3. Valutare l'incidenza del trapianto acuto e cronico contro la malattia dell'ospite (GVHD)
4. Valutare la fattibilità di iniezioni profilattiche di linfociti donatori (pDLI)
5. Analizzare la ricostituzione immunitaria post-trapianto

Endpoint secondari:

1. tasso di remissione parziale o completa secondo criteri standard a 90 giorni e poi 6, 12 e 24 mesi dopo il trapianto.

   Incidenza di recidiva e morte correlata alla malattia 90 giorni 6, 12 e 24 mesi dopo il trapianto Sopravvivenza libera da leucemia a 1 anno e 2 anni dopo il trapianto

2. Incidenza cumulativa di morte non correlata a recidiva a 90 giorni, 1 anno e 2 anni dopo il trapianto
3. Incidenza cumulativa di trapianto acuto e cronico contro la malattia dell'ospite (GVHD)
4. Numero di pazienti per i quali era possibile la pDLI e numero di pDLI/paziente; incidenza, gravità e trattamento della possibile GVHD secondaria in questi pazienti
5. Studio della ricostituzione immunitaria post-trapianto nel sangue periferico a 30, 90 e 180 giorni dal trapianto (livelli di linfociti CD4, CD8, regolatori T, cellule Natural Killer e cellule B)

Metodologia, disegno sperimentale:

Studio multicentrico in cure di routine, prospettico

Tutti i pazienti riceveranno, come parte dell'autorizzazione all'immissione in commercio dei prodotti utilizzati, il seguente regime:

1- Confezione sequenziale (SET):

1. chemioterapia sequenziale:

   • Thiotepa 5 mg/kg/giorno per 1 giorno (D-13)
   • Ciclofosfamide 400 mg/m²/giorno per 4 giorni (da J-12 a J-9)
   • Etoposide 100 mg/m²/die per 4 giorni (da J-12 a J-9)
2. Giorni di riposo J-8 e J-6

3. Condizionamento a intensità ridotta (RIC)

   • Fludarabina 30 mg/m²/die per 5 giorni (da J-5 a D-1)
   • Busulfan EV 3,2 mg/kg/die per 2 giorni (J-5 e J-4)

   • Siero antilinfocitario (Timoglobulina) 2,5 mg/kg/giorno per 2 giorni (J-3 e J-2)

     2 Trasfusione di graft: il giorno D0. È preferibile un innesto di cellule staminali periferiche.

     3- Prevenzione della GVHD:

   • Ciclofosfamide 50 mg/kg/die nei giorni D+3 e D+5
   • Ciclosporina A (CSA; 3 mg/kg/die IV da D+6)

   • Micofenolato mofetile (MMF; 30 mg/kg/giorno, massimo x2 1 g/giorno dal giorno J + 6)

     4- Supporti assistenziali: secondo i protocolli di ciascun centro

     5- iniezione di linfociti del donatore profilattico (pDLI): secondo i protocolli di ciascun centro. Si propone il seguente schema:

   • In assenza di controindicazioni cliniche (GVHD), riduzione graduale dell'MMF tra i giorni G + 35 e G + 56, quindi riduzione graduale del CSA tra G + 62 e G + 90

   • pDLI: 3 iniezioni da D + 120 in pazienti che hanno interrotto la terapia immunosoppressiva per ≥ 1 mese e che non hanno GVHD attiva o storia di GVHD acuta di grado> II.

     6. Feedback: al basale e 1, 3, 6, 12 e 24 mesi dopo il trapianto (attecchimento, risposta alla malattia, ricostituzione immunitaria, chimerismo, GVHD, infezione, qualità della vita).

I trattamenti valutati in questa strategia sono tutti utilizzati nella normale cura dei pazienti e il follow-up non verrà modificato.