Condicionamiento secuencial en trasplante haploidéntico para leucemia mieloide aguda refractaria (SET-HAPLO)

El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de un SET seguido de trasplante haploidéntico con inmunomodulación postrasplante por DLI profiláctico en pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída. El objetivo principal es evaluar la supervivencia global a los 2 años en estos pacientes.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la eficacia de esta estrategia terapéutica en términos de remisión de la enfermedad, incidencia de recaída y supervivencia libre de recaída
2. Evaluar la mortalidad sin recaída
3. Evaluar la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica (EICH)
4. Evaluar la viabilidad de las inyecciones profilácticas de linfocitos de donantes (pDLI)
5. Analizar la reconstitución inmune postrasplante

Puntos finales secundarios:

1. tasa de remisión parcial o completa según criterios estándar a los 90 días y luego a los 6, 12 y 24 meses después del trasplante.

   Incidencia de recaída y muerte relacionada con la enfermedad 90 días 6, 12 y 24 meses después del trasplante Supervivencia libre de leucemia al año y 2 años después del trasplante

2. Incidencia acumulada de muerte no relacionada con la recaída a los 90 días, 1 año y 2 años después del trasplante
3. Incidencia acumulada de enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica (EICH)
4. Número de pacientes para los que era posible pDLI y número de pDLI/paciente; incidencia, gravedad y tratamiento de la posible EICH secundaria en estos pacientes
5. Estudio de reconstitución inmune postrasplante en sangre periférica a los 30, 90 y 180 días postrasplante (niveles de linfocitos CD4, CD8, reguladores T, linfocitos Natural Killer y linfocitos B)

Metodología, diseño experimental:

Estudio multicéntrico en atención de rutina, prospectivo

Todos los pacientes recibirán, como parte de la autorización de comercialización de los productos utilizados, el siguiente régimen:

1- Empaque secuencial (SET):

1. quimioterapia secuencial:

   • Tiotepa 5 mg/kg/día por 1 día (D-13)
   • Ciclofosfamida 400 mg/m²/día durante 4 días (J-12 a J-9)
   • Etopósido 100 mg/m²/día durante 4 días (J-12 a J-9)
2. Días de descanso J-8 y J-6

3. Acondicionamiento de intensidad reducida (RIC)

   • Fludarabina 30 mg/m²/día durante 5 días (J-5 a D-1)
   • Busulfán IV 3,2 mg/kg/día durante 2 días (J-5 y J-4)

   • Suero antilinfocitario (Timoglobulina) 2,5 mg/kg/día durante 2 días (J-3 y J-2)

     2 Transfusión de injerto: el día D0. Se prefiere un injerto de células madre periféricas.

     3- Prevención de la EICH:

   • Ciclofosfamida 50mg/kg/día los días D+3 y D+5
   • Ciclosporina A (CSA; 3 mg/kg/día IV de D+6)

   • Micofenolato mofetilo (MMF; 30 mg/kg/día, máximo x2 1g/día desde el día J+6)

     4- Apoyos asistenciales: según protocolos de cada centro

     5- Inyección de linfocitos de donante profiláctico (pDLI): según los protocolos de cada centro. Se propone el siguiente esquema:

   • En ausencia de contraindicación clínica (GVHD), reducción gradual de MMF entre los días D + 35 y D + 56, luego reducción gradual de CSA entre D + 62 y D + 90

   • pDLI: 3 inyecciones de la D+ 120 en pacientes que interrumpieron la terapia inmunosupresora durante ≥ 1 mes y que no tienen EICH activa o antecedentes de EICH aguda grado > II.

     6. Comentarios: al inicio y 1, 3, 6, 12 y 24 meses después del trasplante (injerto, respuesta a la enfermedad, reconstitución inmunitaria, quimerismo, EICH, infección, calidad de vida).

Todos los tratamientos evaluados en esta estrategia se utilizan en la atención habitual de los pacientes y no se cambiará el seguimiento.