Kondycjonowanie sekwencyjne w transplantacji haploidentycznej w przypadku opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (SET-HAPLO)

Celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa połączenia SET, po którym następuje przeszczep haploidentyczny z modulacją immunologiczną po przeszczepie przez profilaktyczną DLI u pacjentów z oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub z nawrotem. Głównym celem jest ocena przeżycia całkowitego po 2 latach u tych pacjentów.

Cele drugorzędne:

1. Ocena skuteczności tej strategii terapeutycznej pod względem remisji choroby, częstości nawrotów i przeżycia wolnego od nawrotów
2. Aby ocenić śmiertelność bez nawrotów
3. Ocena częstości występowania ostrej i przewlekłej choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GVHD)
4. Ocena wykonalności profilaktycznych iniekcji limfocytów dawcy (pDLI)
5. Analiza rekonstytucji immunologicznej po przeszczepie

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. odsetek częściowej lub całkowitej remisji według standardowych kryteriów po 90 dniach, a następnie 6, 12 i 24 miesiące po przeszczepie.

   Częstość nawrotów i zgonów związanych z chorobą 90 dni 6, 12 i 24 miesiące po transplantacji Przeżycie wolne od białaczki 1 rok i 2 lata po transplantacji

2. Skumulowana częstość zgonów niezwiązanych z nawrotem po 90 dniach, 1 roku i 2 latach po przeszczepie
3. Skumulowana częstość występowania ostrej i przewlekłej choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GVHD)
4. Liczba pacjentów, dla których pDLI było możliwe i liczba pDLI/pacjenta; częstości występowania, ciężkości i leczenia możliwej wtórnej GVHD u tych pacjentów
5. Badanie rekonstytucji immunologicznej po przeszczepie we krwi obwodowej 30, 90 i 180 dni po przeszczepie (poziom limfocytów CD4, CD8, regulatorów T, komórek NK i komórek B)

Metodologia, projekt eksperymentu:

Wieloośrodkowe badanie w rutynowej opiece, prospektywne

Wszyscy pacjenci otrzymają, w ramach pozwolenia na dopuszczenie do obrotu stosowanych produktów, następujący schemat:

1- Pakowanie sekwencyjne (ZESTAW):

1. chemioterapia sekwencyjna:

   • Tiotepa 5 mg/kg/dzień przez 1 dzień (D-13)
   • Cyklofosfamid 400 mg/m²/dobę przez 4 dni (J-12 do J-9)
   • Etopozyd 100 mg/m²/dobę przez 4 dni (J-12 do J-9)
2. Dni odpoczynku J-8 i J-6

3. Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC)

   • Fludarabina 30 mg/m²/dobę przez 5 dni (J-5 do D-1)
   • Busulfan IV 3,2 mg/kg mc./dobę przez 2 dni (J-5 i J-4)

   • Surowica antylimfocytarna (Thymoglobulin) 2,5 mg/kg/dzień przez 2 dni (J-3 i J-2)

     2 Transfuzja przeszczepu: dzień D0. Preferowany jest przeszczep obwodowych komórek macierzystych.

     3- Zapobieganie GVHD:

   • Cyklofosfamid 50mg/kg/dobę w dniach D+3 i D+5
   • Cyklosporyna A (CSA; 3 mg/kg/dzień IV od D + 6)

   • Mykofenolan mofetylu (MMF; 30 mg/kg/dobę, maksymalnie x2 1g/dobę od dnia J+6)

     4- Opieka wspomagająca: zgodnie z protokołami każdego ośrodka

     5- wstrzyknięcie limfocytów dawcy profilaktycznego (pDLI): zgodnie z protokołami każdego ośrodka. Proponuje się następujący schemat:

   • W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (GVHD), zmniejszanie MMF między dniami D + 35 a D + 56, następnie zmniejszanie CSA między D + 62 a D + 90

   • pDLI: 3 iniekcje z D+120 u pacjentów, którzy przerwali leczenie immunosupresyjne na ≥ 1 miesiąc i nie mają czynnej GVHD ani ostrej GVHD stopnia > II w wywiadzie.

     6. Informacje zwrotne: na początku badania oraz 1, 3, 6, 12 i 24 miesiące po przeszczepie (wszczepienie, odpowiedź na chorobę, rekonstytucja odporności, chimeryzm, GVHD, infekcja, jakość życia).

Wszystkie terapie oceniane w tej strategii są stosowane w zwykłej opiece nad pacjentami, a obserwacja nie ulegnie zmianie.