Condicionamento Sequencial em Transplante Haploidêntico para Leucemia Mielóide Aguda Refratária (SET-HAPLO)

O objetivo é avaliar a eficácia e segurança da combinação de um SET seguido de transplante haploidêntico com modulação imune pós-transplante por DLI profilática em pacientes com leucemia mielóide aguda refratária ou recidivante. O objetivo principal é avaliar a sobrevida global em 2 anos nesses pacientes.

Objetivos secundários:

1. Avaliar a eficácia desta estratégia terapêutica em termos de remissão da doença, incidência de recidiva e sobrevida livre de recidiva
2. Avaliar a mortalidade sem recaída
3. Avaliar a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda e crônica
4. Avaliar a viabilidade de injeções profiláticas de linfócitos de doadores (pDLI)
5. Analisar a reconstituição imunológica pós-transplante

Pontos de extremidade secundários:

1. taxa de remissão parcial ou completa por critérios padrão em 90 dias e depois 6, 12 e 24 meses após o transplante.

   Incidência de recaída e morte relacionada à doença 90 dias 6, 12 e 24 meses após o transplante Sobrevida livre de leucemia em 1 ano e 2 anos após o transplante

2. Incidência cumulativa de morte não relacionada à recidiva em 90 dias, 1 ano e 2 anos após o transplante
3. Incidência cumulativa de doença aguda e crônica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
4. Número de pacientes para os quais pDLI foi possível e número de pDLI/paciente; incidência, gravidade e tratamento de possível DECH secundária nesses pacientes
5. Estudo da reconstituição imune pós-transplante no sangue periférico 30, 90 e 180 dias após o transplante (níveis de linfócitos CD4, CD8, reguladores T, células Natural Killer e células B)

Metodologia, desenho experimental:

Estudo multicêntrico em cuidados de rotina, prospectivo

Todos os pacientes receberão, como parte da autorização de comercialização dos produtos utilizados, o seguinte regime:

1- Embalagem sequencial (SET):

1. quimioterapia sequencial:

   • Tiotepa 5 mg/kg/dia por 1 dia (D-13)
   • Ciclofosfamida 400 mg/m²/dia por 4 dias (J-12 a J-9)
   • Etoposido 100 mg/m²/dia por 4 dias (J-12 a J-9)
2. Dias de descanso J-8 e J-6

3. Condicionamento de intensidade reduzida (RIC)

   • Fludarabina 30 mg/m²/dia por 5 dias (J-5 a D-1)
   • Bussulfan IV 3,2 mg/kg/dia por 2 dias (J-5 e J-4)

   • Soro antilinfócito (Timoglobulina) 2,5 mg/kg/dia por 2 dias (J-3 e J-2)

     2 Transfusão de enxerto: dia D0. Um enxerto de células-tronco periféricas é o preferido.

     3- Prevenção da DECH:

   • Ciclofosfamida 50mg/kg/dia nos dias D+3 e D+5
   • Ciclosporina A (CSA; 3 mg/kg/dia IV a partir de D+6)

   • Micofenolato de mofetil (MMF; 30 mg/kg/dia, máximo x2 1g/dia a partir do dia J + 6)

     4- Suportes assistenciais: de acordo com os protocolos de cada centro

     5- injeção de linfócitos de doador profilático (pDLI): de acordo com os protocolos de cada centro. O seguinte esquema é proposto:

   • Na ausência de contraindicação clínica (GVHD), diminuir o MMF entre os dias D + 35 e D + 56, depois reduzir a CSA entre D + 62 e D + 90

   • pDLI: 3 injeções a partir do D+120 em pacientes que interromperam a terapia imunossupressora por ≥ 1 mês e sem DECH ativa ou história de DECH aguda grau > II.

     6. Feedback: na linha de base e 1, 3, 6, 12 e 24 meses após o transplante (enxerto, resposta à doença, reconstituição imune, quimerismo, GVHD, infecção, qualidade de vida).

Os tratamentos avaliados nesta estratégia são todos utilizados no cuidado habitual dos pacientes e o acompanhamento não será alterado.