Étude de phase 1/2 sur l'inhibiteur hautement sélectif de RET, le pralsetinib (BLU-667), chez des participants atteints d'un cancer de la thyroïde, d'un cancer du poumon non à petites cellules et d'autres tumeurs solides avancées (ARROW)

Critères d'inclusion clés :

• Diagnostic pendant l'escalade de dose (Phase 1) - Tumeur solide avancée non résécable, documentée pathologiquement et définitivement diagnostiquée.

  • Tous les participants traités à des doses> 120 mg par jour doivent avoir un CMT ou une tumeur solide altérée par RET selon l'évaluation locale du tissu tumoral et / ou du sang.

• Diagnostic pendant l'expansion de la dose (phase 2) - Tous les participants (à l'exception des participants avec MTC inscrits dans les groupes 3, 4 et 9) doivent avoir un réarrangement/fusion ou mutation RET oncogène (à l'exclusion des mutations synonymes, de décalage de cadre et non-sens) tumeur solide, telle que déterminée par un test local ou central de la tumeur ou de l'acide nucléique tumoral circulant dans le sang ; comme détaillé ci-dessous.

  • Groupe 1 - les participants doivent avoir un CPNPC pathologiquement documenté, définitivement diagnostiqué localement avancé ou métastatique avec une fusion RET précédemment traitée avec une chimiothérapie à base de platine.
  • Groupe 2 - les participants doivent avoir un CPNPC pathologiquement documenté, définitivement diagnostiqué localement avancé ou métastatique avec une fusion RET non traitée auparavant avec une chimiothérapie à base de platine, y compris ceux qui n'ont reçu aucune thérapie systémique. Une chimiothérapie antérieure au platine dans le cadre néoadjuvant et adjuvant est autorisée si la dernière dose de platine était de 4 mois ou plus avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Groupe 3 - les participants doivent avoir un CMT avancé pathologiquement documenté et définitivement diagnostiqué qui a progressé dans les 14 mois précédant la visite de dépistage et qui a déjà été traité avec du cabozantinib et/ou du vandetanib.
  • Groupe 4 - les participants doivent avoir un CMT avancé pathologiquement documenté et définitivement diagnostiqué qui a progressé dans les 14 mois précédant la visite de dépistage et n'a pas été précédemment traité avec du cabozantinib et/ou du vandetanib.
  • Groupe 5 - les participants doivent avoir une tumeur solide avancée pathologiquement documentée et définitivement diagnostiquée avec une fusion RET oncogène, avoir déjà reçu la norme de soins (SOC) appropriée pour leur type de tumeur (sauf s'il n'y a pas de thérapie standard acceptée pour le type de tumeur ou l'investigateur a déterminé qu'un traitement avec un traitement standard n'est pas approprié) et ne doit pas avoir été éligible à l'un des autres groupes.
  • Groupe 6 - les participants doivent avoir une tumeur solide avancée pathologiquement documentée et définitivement diagnostiquée avec une fusion ou une mutation RET oncogène qui a déjà été traitée avec un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase (TKI) qui inhibe RET
  • Groupe 7 - les participants doivent avoir une tumeur solide avancée documentée pathologiquement et définitivement diagnostiquée avec une mutation RET oncogène précédemment traitée avec le SOC approprié pour le type de tumeur et non éligible pour l'un des autres groupes
  • Groupe 8 - les participants doivent avoir un CPNPC pathologiquement documenté, définitivement diagnostiqué localement avancé ou métastatique avec une fusion RET qui a déjà été traitée avec une chimiothérapie à base de platine (Chine uniquement).
  • Groupe 9 - les participants doivent avoir un CMT avancé pathologiquement documenté et définitivement diagnostiqué qui a progressé dans les 14 mois précédant la visite de dépistage et n'a pas été précédemment traité avec une thérapie systémique (sauf qu'une chimiothérapie cytotoxique antérieure est autorisée) pour une maladie avancée ou métastatique (Chine uniquement) .
• Les participants doivent avoir une maladie non résécable.
• Extension de dose (Phase 2) : Les participants de tous les groupes (sauf le groupe 7) doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1 (ou RANO, critères si appropriés pour le type de tumeur).
• Les participants acceptent de fournir des tissus tumoraux (archivés, si disponibles ou une biopsie fraîche) pour la confirmation du statut RET et sont disposés à envisager une biopsie tumorale en cours de traitement, si elle est considérée comme sûre et médicalement faisable par l'investigateur traitant. Pour la phase 2, groupe 6, les participants doivent subir une biopsie avant le traitement pour définir le statut RET de base dans le tissu tumoral.
• Les participants ont un indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

Critères d'exclusion clés :

• Le cancer du participant présente une altération connue du conducteur primaire autre que RET. Par exemple, NSCLC avec une mutation ciblable dans EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF ; colorectal avec une mutation oncogène KRAS, NRAS ou BRAF.

• Les participants ont présenté l'un des symptômes suivants dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  1. Numération plaquettaire < 75 × 10^9/L.
  2. Nombre absolu de neutrophiles < 1,0 × 10^9/L.
  3. Hémoglobine < 9,0 g/dL (la transfusion de globules rouges et l'érythropoïétine peuvent être utilisées pour atteindre au moins 9,0 g/dL, mais doivent avoir été administrées au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
  4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; > 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
  5. Bilirubine totale > 1,5 × LSN ; > 3 × LSN avec bilirubine directe > 1,5 × LSN en présence de la maladie de Gilbert.
  6. Clairance de la créatinine estimée (formule de Cockcroft-Gault) ou mesurée < 40 mL/min.
  7. Phosphore sérique total > 5,5 mg/dL
• Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec ou antécédents de syndrome QT prolongé ou de torsades de pointes, ou antécédents familiaux de syndrome QT prolongé.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée.
• Métastases du système nerveux central (SNC) ou tumeur primitive du SNC associée à des symptômes neurologiques progressifs.
• Maladie pulmonaire interstitielle cliniquement symptomatique ou pneumopathie interstitielle, y compris pneumopathie radique
• Participants des groupes 1 à 5 et 7 (phase 2) précédemment traités avec un inhibiteur sélectif de RET
• Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Le participant avait des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui avait été diagnostiquée ou avait nécessité un traitement au cours de l'année précédant l'étude
• Participantes enceintes ou allaitantes