Estudo de fase 1/2 do inibidor altamente seletivo de RET, Pralsetinib (BLU-667), em participantes com câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas e outros tumores sólidos avançados (ARROW)

Principais Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico durante o escalonamento da dose (Fase 1) - Tumor sólido avançado não ressecável, patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado.

  • Todos os participantes tratados com doses > 120 mg por dia devem ter MTC, ou um tumor sólido RET alterado por avaliação local do tecido tumoral e/ou sangue.

• Diagnóstico durante a expansão da dose (Fase 2) - Todos os participantes (com exceção dos participantes com MTC inscritos nos Grupos 3, 4 e 9) devem ter um rearranjo/fusão ou mutação RET oncogênica (excluindo mutações sinônimas, frameshift e sem sentido) tumor sólido, conforme determinado por teste local ou central de tumor ou ácido nucleico tumoral circulante no sangue; Conforme detalhado abaixo.

  • Grupo 1 - os participantes devem ter um NSCLC localmente avançado ou metastático, documentado patologicamente e definitivamente diagnosticado com uma fusão RET previamente tratado com uma quimioterapia à base de platina.
  • Grupo 2 - os participantes devem ter CPNPC avançado ou metastático patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado com fusão RET não tratado anteriormente com quimioterapia à base de platina, incluindo aqueles que não receberam nenhuma terapia sistêmica. A quimioterapia prévia com platina no cenário neoadjuvante e adjuvante é permitida se a última dose de platina foi de 4 meses ou mais antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Grupo 3 - os participantes devem ter CMT avançado, definitivamente diagnosticado e documentado patologicamente, que progrediu dentro de 14 meses antes da visita de triagem e foi previamente tratado com cabozantinib e/ou vandetanib.
  • Grupo 4 - os participantes devem ter CMT avançado com diagnóstico definitivo e documentado patologicamente que progrediu dentro de 14 meses antes da visita de triagem e não foi tratado anteriormente com cabozantinib e/ou vandetanib.
  • Grupo 5 - os participantes devem ter um tumor sólido avançado patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado com uma fusão RET oncogênica, ter recebido anteriormente tratamento padrão (SOC) apropriado para seu tipo de tumor (a menos que não haja terapia padrão aceita para o tipo de tumor ou o investigador determinou que o tratamento com terapia padrão não é apropriado) e não deve ter sido elegível para nenhum dos outros grupos.
  • Grupo 6 - os participantes devem ter um tumor sólido avançado patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado com uma fusão ou mutação RET oncogênica que foi previamente tratada com um inibidor seletivo de tirosina quinase (TKI) que inibe o RET
  • Grupo 7 - os participantes devem ter um tumor sólido avançado patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado com uma mutação RET oncogênica previamente tratada com SOC apropriado para o tipo de tumor e não elegível para nenhum dos outros grupos
  • Grupo 8 - os participantes devem ter um NSCLC localmente avançado ou metastático, documentado patologicamente e definitivamente diagnosticado com uma fusão RET que foi previamente tratado com uma quimioterapia à base de platina (somente na China).
  • Grupo 9 - os participantes devem ter CMT avançado definitivamente diagnosticado e documentado patologicamente que progrediu dentro de 14 meses antes da visita de triagem e não foi tratado anteriormente com terapia sistêmica (exceto quimioterapia citotóxica prévia permitida) para doença avançada ou metastática (somente na China) .
• Os participantes devem ter doença não ressecável.
• Expansão da dose (Fase 2): Os participantes em todos os grupos (exceto o Grupo 7) devem ter doença mensurável por RECIST v1.1 (ou RANO, critérios se apropriado para o tipo de tumor).
• Os participantes concordam em fornecer tecido tumoral (arquivado, se disponível ou uma biópsia recente) para confirmação do status RET e está disposto a considerar uma biópsia tumoral durante o tratamento, se considerado seguro e clinicamente viável pelo investigador responsável pelo tratamento. Para a Fase 2, Grupo 6, os participantes são obrigados a passar por uma biópsia de pré-tratamento para definir o estado RET basal no tecido tumoral.
• Os participantes têm status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

Principais Critérios de Exclusão:

• O câncer do participante tem uma alteração motora primária conhecida além do RET. Por exemplo, NSCLC com uma mutação direcionável em EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF; colorretal com uma mutação oncogênica KRAS, NRAS ou BRAF.

• Os participantes tiveram qualquer um dos seguintes dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  1. Contagem de plaquetas < 75 × 10^9/L.
  2. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 × 10^9/L.
  3. Hemoglobina < 9,0 g/dL (transfusão de hemácias e eritropoietina podem ser usadas para atingir pelo menos 9,0 g/dL, mas devem ter sido administradas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  4. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 × o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas; > 5 × LSN se houver metástases hepáticas.
  5. Bilirrubina total > 1,5 × LSN; > 3 × LSN com bilirrubina direta > 1,5 × LSN na presença de doença de Gilbert.
  6. Depuração de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou medida < 40 mL/min.
  7. Fósforo sérico total > 5,5 mg/dL
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou história de síndrome de QT prolongado ou Torsades de pointes, ou história familiar de síndrome de QT prolongado.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, não controlada.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) ou um tumor primário do SNC associado a sintomas neurológicos progressivos.
• Doença pulmonar intersticial clinicamente sintomática ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação
• Participantes dos Grupos 1-5 e 7 (Fase 2) previamente tratados com um inibidor seletivo de RET
• O participante teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• O participante tinha um histórico de outra malignidade primária que havia sido diagnosticada ou necessitada de terapia no ano anterior ao estudo
• Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando