Studio di fase 1/2 dell'inibitore RET altamente selettivo, Pralsetinib (BLU-667), in partecipanti con carcinoma tiroideo, carcinoma polmonare non a piccole cellule e altri tumori solidi avanzati (ARROW)

Criteri chiave di inclusione:

• Diagnosi durante l'escalation della dose (Fase 1) - Tumore solido avanzato non resecabile documentato patologicamente, definitivamente diagnosticato.

  • Tutti i partecipanti trattati a dosi> 120 mg al giorno devono avere MTC o un tumore solido alterato da RET per valutazione locale del tessuto tumorale e/o del sangue.

• Diagnosi durante l'espansione della dose (fase 2) - Tutti i partecipanti (ad eccezione dei partecipanti con MTC arruolati nei gruppi 3, 4 e 9) devono avere un riarrangiamento/fusione o una mutazione RET oncogenica (escluse le mutazioni sinonime, frameshift e senza senso) tumore solido, come determinato dal test locale o centrale del tumore o dell'acido nucleico tumorale circolante nel sangue; come dettagliato di seguito.

  • Gruppo 1: i partecipanti devono avere NSCLC patologicamente documentato, definitivamente diagnosticato localmente avanzato o metastatico con una fusione RET precedentemente trattata con una chemioterapia a base di platino.
  • Gruppo 2 - i partecipanti devono avere NSCLC patologicamente documentato, definitivamente diagnosticato localmente avanzato o metastatico con una fusione RET non precedentemente trattata con una chemioterapia a base di platino, compresi quelli che non hanno avuto alcuna terapia sistemica. È consentita una precedente chemioterapia con platino nel contesto neoadiuvante e adiuvante se l'ultima dose di platino è stata di 4 mesi o più prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Gruppo 3: i partecipanti devono avere un MTC avanzato patologicamente documentato e definitivamente diagnosticato che è progredito entro 14 mesi prima della visita di screening ed è stato precedentemente trattato con cabozantinib e/o vandetanib.
  • Gruppo 4: i partecipanti devono avere un MTC avanzato patologicamente documentato e definitivamente diagnosticato che è progredito entro 14 mesi prima della visita di screening e non è stato precedentemente trattato con cabozantinib e/o vandetanib.
  • Gruppo 5 - i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato patologicamente documentato, definitivamente diagnosticato con una fusione RET oncogenica, hanno precedentemente ricevuto lo standard di cura (SOC) appropriato per il loro tipo di tumore (a meno che non vi sia una terapia standard accettata per il tipo di tumore o lo sperimentatore ha stabilito che il trattamento con la terapia standard non è appropriato) e non deve essere idoneo per nessuno degli altri gruppi.
  • Gruppo 6: i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato patologicamente documentato e definitivamente diagnosticato con una fusione o mutazione RET oncogenica che è stata precedentemente trattata con un inibitore selettivo della tirosina chinasi (TKI) che inibisce RET
  • Gruppo 7: i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato patologicamente documentato e definitivamente diagnosticato con una mutazione oncogenica RET precedentemente trattata con SOC appropriato per il tipo di tumore e non idoneo per nessuno degli altri gruppi
  • Gruppo 8: i partecipanti devono avere NSCLC patologicamente documentato, definitivamente diagnosticato localmente avanzato o metastatico con una fusione RET precedentemente trattata con una chemioterapia a base di platino (solo Cina).
  • Gruppo 9: i partecipanti devono avere un MTC avanzato patologicamente documentato e definitivamente diagnosticato che è progredito entro 14 mesi prima della visita di screening e non è stato precedentemente trattato con terapia sistemica (tranne che è consentita una precedente chemioterapia citotossica) per malattia avanzata o metastatica (solo Cina) .
• I partecipanti devono avere una malattia non resecabile.
• Espansione della dose (fase 2): i partecipanti a tutti i gruppi (tranne il gruppo 7) devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (o RANO, criteri se appropriati per il tipo di tumore).
• I partecipanti accettano di fornire tessuto tumorale (archiviato, se disponibile o una nuova biopsia) per la conferma dello stato RET ed è disposto a prendere in considerazione una biopsia tumorale durante il trattamento, se considerata sicura e fattibile dal punto di vista medico dallo sperimentatore curante. Per la Fase 2, Gruppo 6, i partecipanti devono sottoporsi a una biopsia pretrattamento per definire lo stato RET basale nel tessuto tumorale.
• I partecipanti hanno un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

Criteri chiave di esclusione:

• Il cancro del partecipante ha un'alterazione del driver primario nota diversa da RET. Ad esempio, NSCLC con una mutazione target in EGFR, ALK, ROS1 o BRAF; colorettale con una mutazione oncogenica KRAS, NRAS o BRAF.

• I partecipanti hanno avuto uno dei seguenti sintomi nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  1. Conta piastrinica < 75 × 10^9/L.
  2. Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 × 10^9/L.
  3. Emoglobina < 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi e l'eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 9,0 g/dL, ma devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  4. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 × il limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; > 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.
  5. Bilirubina totale > 1,5 × ULN; > 3 × ULN con bilirubina diretta > 1,5 × ULN in presenza di malattia di Gilbert.
  6. Clearance della creatinina stimata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata < 40 ml/min.
  7. Fosforo sierico totale > 5,5 mg/dL
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec o anamnesi di sindrome del QT prolungato o torsione di punta o anamnesi familiare di sindrome del QT prolungato.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incontrollata.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o tumore primario del SNC associato a sintomi neurologici progressivi.
• Malattia polmonare interstiziale clinicamente sintomatica o polmonite interstiziale inclusa polmonite da radiazioni
• Partecipanti ai Gruppi 1-5 e 7 (Fase 2) precedentemente trattati con un inibitore selettivo della RET
• - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• - Il partecipante aveva una storia di un altro tumore maligno primario che era stato diagnosticato o che aveva richiesto una terapia entro un anno prima dello studio
• Partecipanti donne incinte o che allattano