Phase-1/2-Studie des hochselektiven RET-Inhibitors Pralsetinib (BLU-667) bei Teilnehmern mit Schilddrüsenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren (ARROW)

Wichtige Einschlusskriterien:

• Diagnose während der Dosiseskalation (Phase 1) – Pathologisch dokumentierter, definitiv diagnostizierter, nicht resezierbarer fortgeschrittener solider Tumor.

  • Alle Teilnehmer, die mit Dosen von > 120 mg pro Tag behandelt werden, müssen MTC oder einen RET-veränderten soliden Tumor gemäß lokaler Beurteilung von Tumorgewebe und/oder Blut haben.

• Diagnose während der Dosiserweiterung (Phase 2) - Alle Teilnehmer (mit Ausnahme der Teilnehmer mit MTC, die in die Gruppen 3, 4 und 9 eingeschrieben sind) müssen eine onkogene RET-Umlagerung/Fusion oder Mutation haben (ausgenommen synonyme, Frameshift- und Nonsense-Mutationen) solider Tumor, bestimmt durch lokales oder zentrales Testen von Tumor- oder zirkulierender Tumornukleinsäure im Blut; wie unten detailliert.

  • Gruppe 1 – Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit einer RET-Fusion haben, das zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurde.
  • Gruppe 2 – Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit RET-Fusion haben, das zuvor nicht mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurde, einschließlich derjenigen, die keine systemische Therapie erhalten haben. Eine vorherige Platin-Chemotherapie im neoadjuvanten und adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die letzte Platindosis 4 Monate oder länger vor der ersten Dosis des Studienmedikaments lag.
  • Gruppe 3 – Die Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes fortgeschrittenes MTC haben, das innerhalb von 14 Monaten vor dem Screening-Besuch fortgeschritten war und zuvor mit Cabozantinib und/oder Vandetanib behandelt wurde.
  • Gruppe 4 – Die Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes fortgeschrittenes MTC haben, das innerhalb von 14 Monaten vor dem Screening-Besuch fortgeschritten war und zuvor nicht mit Cabozantinib und/oder Vandetanib behandelt wurde.
  • Gruppe 5 – Die Teilnehmer müssen einen pathologisch dokumentierten, definitiv diagnostizierten fortgeschrittenen soliden Tumor mit einer onkogenen RET-Fusion haben, zuvor eine für ihren Tumortyp geeignete Standardbehandlung (SOC) erhalten haben (es sei denn, es gibt keine akzeptierte Standardtherapie für den Tumortyp oder den Prüfarzt festgestellt hat, dass die Behandlung mit der Standardtherapie nicht angemessen ist) und darf für keine der anderen Gruppen geeignet gewesen sein.
  • Gruppe 6 – Teilnehmer müssen einen pathologisch dokumentierten, definitiv diagnostizierten fortgeschrittenen soliden Tumor mit einer onkogenen RET-Fusion oder -Mutation haben, der zuvor mit einem selektiven Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt wurde, der RET hemmt
  • Gruppe 7 – Die Teilnehmer müssen einen pathologisch dokumentierten, definitiv diagnostizierten fortgeschrittenen soliden Tumor mit einer onkogenen RET-Mutation haben, die zuvor mit einer für den Tumortyp geeigneten SOC behandelt wurde und nicht für eine der anderen Gruppen geeignet ist
  • Gruppe 8 – Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit einer RET-Fusion haben, das zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurde (nur China).
  • Gruppe 9 – Die Teilnehmer müssen ein pathologisch dokumentiertes, definitiv diagnostiziertes fortgeschrittenes MTC haben, das innerhalb von 14 Monaten vor dem Screening-Besuch fortgeschritten war und zuvor nicht mit einer systemischen Therapie (außer eine vorherige zytotoxische Chemotherapie ist erlaubt) wegen fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung behandelt wurden (nur China) .
• Die Teilnehmer müssen eine nicht resezierbare Krankheit haben.
• Dosiserweiterung (Phase 2): Teilnehmer in allen Gruppen (außer Gruppe 7) müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (oder RANO, Kriterien, falls für den Tumortyp zutreffend) haben.
• Die Teilnehmer erklären sich damit einverstanden, Tumorgewebe (archiviert, falls verfügbar oder eine frische Biopsie) zur Bestätigung des RET-Status bereitzustellen, und sind bereit, eine Tumorbiopsie während der Behandlung in Betracht zu ziehen, wenn dies vom behandelnden Prüfarzt als sicher und medizinisch machbar angesehen wird. Für Phase 2, Gruppe 6, müssen sich die Teilnehmer vor der Behandlung einer Biopsie unterziehen, um den Ausgangs-RET-Status im Tumorgewebe zu definieren.
• Die Teilnehmer haben einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Der Krebs des Teilnehmers hat eine andere bekannte primäre treibende Veränderung als RET. Zum Beispiel NSCLC mit einer zielgerichteten Mutation in EGFR, ALK, ROS1 oder BRAF; kolorektal mit einer onkogenen KRAS-, NRAS- oder BRAF-Mutation.

• Die Teilnehmer hatten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden Symptome:

  1. Thrombozytenzahl < 75 × 10^9/L.
  2. Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 × 10^9/L.
  3. Hämoglobin < 9,0 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und Erythropoetin können verwendet werden, um mindestens 9,0 g/dl zu erreichen, müssen aber mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht worden sein.
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 × der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; > 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
  5. Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; > 3 × ULN mit direktem Bilirubin > 1,5 × ULN bei Gilbert-Krankheit.
  6. Geschätzte (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance < 40 ml/min.
  7. Gesamtserumphosphat > ​​5,5 mg/dl
• Korrigiertes QT-Intervall mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms oder Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms oder Torsades de Pointes oder familiäre Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms.
• Klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ein primärer ZNS-Tumor, der mit fortschreitenden neurologischen Symptomen einhergeht.
• Klinisch symptomatische interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Pneumonitis einschließlich Strahlenpneumonitis
• Teilnehmer in den Gruppen 1–5 und 7 (Phase 2), die zuvor mit einem selektiven RET-Hemmer behandelt wurden
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff
• Der Teilnehmer hatte eine Vorgeschichte mit einer anderen primären Malignität, die innerhalb eines Jahres vor der Studie diagnostiziert wurde oder eine Therapie erforderte
• Schwangere oder stillende Teilnehmerinnen