Estudio de fase 1/2 del inhibidor de RET altamente selectivo, pralsetinib (BLU-667), en participantes con cáncer de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas y otros tumores sólidos avanzados (ARROW)

Criterios clave de inclusión:

• Diagnóstico durante el aumento de la dosis (Fase 1) - Tumor sólido avanzado no resecable diagnosticado definitivamente y documentado patológicamente.

  • Todos los participantes tratados con dosis > 120 mg por día deben tener MTC o un tumor sólido alterado por RET según la evaluación local del tejido tumoral o la sangre.

• Diagnóstico durante la expansión de la dosis (Fase 2): todos los participantes (a excepción de los participantes con MTC inscritos en los Grupos 3, 4 y 9) deben tener un reordenamiento/fusión o mutación oncogénica de RET (excluyendo mutaciones sinónimas, de cambio de marco y sin sentido) tumor sólido, determinado por pruebas locales o centrales de tumor o ácido nucleico tumoral circulante en sangre; como se detalla a continuación.

  • Grupo 1: los participantes deben tener NSCLC localmente avanzado o metastásico documentado patológicamente, diagnosticado definitivamente con una fusión RET previamente tratado con una quimioterapia basada en platino.
  • Grupo 2: los participantes deben tener NSCLC localmente avanzado o metastásico documentado patológicamente, diagnosticado definitivamente con una fusión RET que no haya sido tratado previamente con una quimioterapia basada en platino, incluidos aquellos que no han recibido ninguna terapia sistémica. Se permite la quimioterapia previa con platino en el entorno neoadyuvante y adyuvante si la última dosis de platino fue 4 meses o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Grupo 3: los participantes deben tener MTC avanzado documentado patológicamente, diagnosticado definitivamente que haya progresado dentro de los 14 meses anteriores a la visita de selección y que haya sido tratado previamente con cabozantinib y/o vandetanib.
  • Grupo 4: los participantes deben tener MTC avanzado documentado patológicamente y con diagnóstico definitivo que haya progresado dentro de los 14 meses anteriores a la visita de selección y que no haya sido tratado previamente con cabozantinib y/o vandetanib.
  • Grupo 5: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado diagnosticado definitivamente y patológicamente documentado con una fusión RET oncogénica, haber recibido previamente el estándar de atención (SOC) adecuado para su tipo de tumor (a menos que no haya una terapia estándar aceptada para el tipo de tumor o el investigador ha determinado que el tratamiento con la terapia estándar no es apropiado), y no debe haber sido elegible para ninguno de los otros grupos.
  • Grupo 6: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado documentado patológicamente y definitivamente diagnosticado con una fusión o mutación oncogénica de RET que se trató previamente con un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) que inhibe RET
  • Grupo 7: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado diagnosticado definitivamente y documentado patológicamente con una mutación RET oncogénica previamente tratado con SOC apropiado para el tipo de tumor y no elegible para ninguno de los otros grupos
  • Grupo 8: los participantes deben tener NSCLC localmente avanzado o metastásico documentado patológicamente y diagnosticado definitivamente con una fusión RET que se trató previamente con una quimioterapia basada en platino (solo en China).
  • Grupo 9: los participantes deben tener un CMT avanzado documentado patológicamente y con diagnóstico definitivo que haya progresado en los 14 meses anteriores a la visita de selección y que no haya sido tratado previamente con terapia sistémica (excepto si se permite la quimioterapia citotóxica previa) para enfermedad avanzada o metastásica (solo en China) .
• Los participantes deben tener una enfermedad no resecable.
• Expansión de dosis (Fase 2): Los participantes en todos los grupos (excepto el Grupo 7) deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 (o RANO, criterios si corresponde para el tipo de tumor).
• El participante acepta proporcionar tejido tumoral (archivado, si está disponible o una biopsia reciente) para confirmar el estado de RET y está dispuesto a considerar una biopsia tumoral durante el tratamiento, si el investigador tratante lo considera seguro y médicamente factible. Para la Fase 2, Grupo 6, los participantes deben someterse a una biopsia previa al tratamiento para definir el estado inicial de RET en el tejido tumoral.
• Los participantes tienen un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

Criterios clave de exclusión:

• El cáncer del participante tiene una alteración impulsora principal conocida distinta de RET. Por ejemplo, NSCLC con una mutación objetivo en EGFR, ALK, ROS1 o BRAF; colorrectal con una mutación oncogénica KRAS, NRAS o BRAF.

• Los participantes tuvieron cualquiera de los siguientes dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  1. Recuento de plaquetas < 75 × 10^9/L.
  2. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10^9/L.
  3. Hemoglobina < 9,0 g/dL (se puede usar una transfusión de glóbulos rojos y eritropoyetina para alcanzar al menos 9,0 g/dL, pero debe haberse administrado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas; > 5 × ULN si hay metástasis hepáticas.
  5. Bilirrubina total > 1,5 × ULN; > 3 × LSN con bilirrubina directa > 1,5 × LSN en presencia de enfermedad de Gilbert.
  6. Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) o medida < 40 ml/min.
  7. Fósforo sérico total > 5,5 mg/dL
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms o antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de pointes, o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o un tumor primario del SNC asociado con síntomas neurológicos progresivos.
• Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente sintomática o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación
• Participantes en los Grupos 1-5 y 7 (Fase 2) tratados previamente con un inhibidor selectivo de RET
• El participante se sometió a un procedimiento quirúrgico importante dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tenía antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que había sido diagnosticada o requería tratamiento dentro del año anterior al estudio
• Participantes mujeres embarazadas o lactantes