Étude pharmacocinétique d'Adoport® (tacrolimus) chez des patients ayant subi une transplantation rénale de novo (IMPAKT)

Le tacrolimus est un inhibiteur de la calcineurine largement utilisé pour la prévention du rejet d'allogreffe dans les greffes d'organes solides et de moelle osseuse. Elle se caractérise par un index thérapeutique étroit et une grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle. Adoport® est une formulation à libération immédiate de tacrolimus, à administrer deux fois par jour. En raison d'une fenêtre thérapeutique étroite et d'une meilleure corrélation entre le niveau de pré-dose et les effets qu'entre la dose et l'effet, un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) basé sur les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total est recommandé pour Adoport®. Le TDM permet de minimiser le risque de rejet aigu et la survenue d'effets indésirables (principalement néphrotoxicité et, dans une moindre mesure, neurotoxicité).

Comme indiqué dans un document de consensus d'un consortium d'experts européens sur le tacrolimus TDM, l'aire sous la courbe interdose (AUC0-12h) devrait être le meilleur marqueur de l'exposition au tacrolimus. Cependant, le suivi du tacrolimus basé sur l'ASC0-12h complète est difficile à mettre en place en routine, du fait des contraintes cliniques et de la nécessité de prélèvements multiples. Le calcul de l'ASC0-12h à l'aide d'une estimation bayésienne et d'une stratégie d'échantillonnage limitée, c'est-à-dire que quelques échantillons de sang prélevés au cours de la phase précoce post-dose représenteraient une solution élégante, comme cela a déjà été fait pour d'autres formulations de tacrolimus.

De plus, la pharmacocinétique (PK) du tacrolimus est influencée par un seul polymorphisme nucléotidique dans l'intron 3 du cytochrome P450 3A5 (CYP3A5). Les patients porteurs d'au moins un allèle CYP3A5*1 sont considérés comme exprimant le CYP3A5 (environ 12% de la population caucasienne, projet Hapmap) et nécessitent donc une dose initiale 1,5 à 2 fois plus élevée que les porteurs du CYP3A5*3/*3 pour atteindre l'exposition cible prédéfinie peu de temps après la transplantation. Bien que ce polymorphisme n'ait montré aucun impact sur les performances des estimateurs bayésiens précédemment développés pour d'autres formulations de tacrolimus, le statut du patient pour le CYP3A5*3 sera considéré dans cette étude pharmacocinétique comme une covariable potentielle ou un facteur de confusion du modèle PK. En effet, du fait d'une fréquence de 12% dans la population blanche européenne, environ 4 patients porteurs de l'allèle CYP3A5*1 sont attendus dans cette étude ; les performances du modèle PK et de l'estimateur bayésien développés seront spécifiquement évaluées dans ce sous-groupe.