Adoport®:n (takrolimuusi) farmakokineettinen tutkimus potilailla, joilla on de novo -munuaissiirto (IMPAKT)

Takrolimuusi on kalsineuriinin estäjä, jota käytetään laajalti allograftin hylkimisreaktion ehkäisyyn kiinteän elimen ja luuytimen siirroissa. Sille on ominaista kapea terapeuttinen indeksi ja suuri yksilöiden välinen farmakokineettinen vaihtelu. Adoport® on välittömästi vapautuva takrolimuusin formulaatio, joka annetaan kahdesti päivässä. Koska terapeuttinen ikkuna on kapea ja annosta edeltävän tason ja vaikutusten välinen korrelaatio on parempi kuin annoksen ja vaikutuksen välillä, terapeuttista lääkeaineseurantaa (TDM), joka perustuu kokoveren takrolimuusipitoisuuksiin, suositellaan Adoport®:lle. TDM auttaa minimoimaan akuutin hylkimisreaktion ja haittavaikutusten (pääasiassa munuaistoksisuuden ja vähemmässä määrin neurotoksisuuden) esiintymisen.

Kuten takrolimuusi TDM:ää käsittelevän eurooppalaisen asiantuntijoiden konsortion laatimassa konsensusasiakirjassa todetaan, annosten välisen käyrän alla olevan alueen (AUC0-12h) odotetaan olevan paras takrolimuusialtistuksen merkki. Täyteen AUC0-12h:iin perustuvaa takrolimuusin seurantaa on kuitenkin vaikea toteuttaa rutiininomaisesti kliinisten rajoitteiden ja useiden näytteiden välttämättömyyden vuoksi. AUC0-12h:n laskeminen Bayesin estimoinnilla ja rajoitetulla näytteenottostrategialla, eli muutama verinäyte, joka on otettu varhaisen vaiheen aikana annoksen jälkeen, edustaisi tyylikästä ratkaisua, kuten on jo tehty muille takrolimuusiformulaatioille.

Lisäksi takrolimuusin farmakokinetiikkaan (PK) vaikuttaa sytokromi P450 3A5:n (CYP3A5) intronissa 3 oleva yhden nukleotidin polymorfismi. Potilaiden, joilla on vähintään yksi CYP3A5*1-alleeli, katsotaan olevan CYP3A5:n ilmentäjiä (noin 12 % valkoihoisesta väestöstä, Hapmap-projekti), ja siksi he tarvitsevat 1,5–2 kertaa suuremman aloitusannoksen kuin CYP3A5*3/*3-kantajia saavuttaakseen. ennalta määritetty tavoitealtistus aikaisin siirron jälkeen. Vaikka tämä polymorfismi ei osoittanut vaikutusta aiemmin muille takrolimuusiformulaatioille kehitettyjen Bayesin estimaattien suorituskykyyn, potilaan CYP3A5*3:n tilaa pidetään tässä farmakokineettisessä tutkimuksessa mahdollisena kovariaattina tai sekavana tekijänä PK-mallissa. Erityisesti ottaen huomioon 12 %:n esiintymistiheys valkoisessa eurooppalaisessa populaatiossa, noin 4 potilasta, jotka kantavat CYP3A5*1-alleelin, odotetaan tässä tutkimuksessa; kehitetyn PK-mallin ja Bayesin estimaattorin suorituskykyä arvioidaan erityisesti tässä alaryhmässä.