Farmacokinetische studie van Adoport® (Tacrolimus) bij patiënten met de Novo niertransplantatie (IMPAKT)

Tacrolimus is een calcineurineremmer die veel wordt gebruikt voor de preventie van transplantaatafstoting bij orgaan- en beenmergtransplantaties. Het wordt gekenmerkt door een smalle therapeutische index en grote interindividuele farmacokinetische variabiliteit. Adoport® is een formulering van tacrolimus met onmiddellijke afgifte, tweemaal daags toe te dienen. Vanwege een smal therapeutisch venster en een betere correlatie tussen pre-dosisniveau en effecten dan tussen dosis en effect, wordt therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) op basis van tacrolimusdalconcentraties in volbloed aanbevolen voor Adoport®. TDM helpt het risico op acute afstoting en het optreden van bijwerkingen (voornamelijk nefrotoxiciteit en in mindere mate neurotoxiciteit) te minimaliseren.

Zoals gemeld in een consensusdocument van een consortium van Europese experts op het gebied van tacrolimus TDM, wordt verwacht dat de interdose area-under-the-curve (AUC0-12h) de beste marker is voor blootstelling aan tacrolimus. Echter, tacrolimus monitoring op basis van volledige AUC0-12u is moeilijk routinematig in te stellen vanwege klinische beperkingen en de noodzaak van meerdere monsters. Berekening van de AUC0-12u met behulp van Bayesiaanse schatting en een beperkte bemonsteringsstrategie, d.w.z. een paar bloedmonsters verzameld tijdens de vroege fase na de dosis, zou een elegante oplossing zijn, zoals al is gedaan voor andere tacrolimusformuleringen.

Bovendien wordt de farmacokinetiek (PK) van tacrolimus beïnvloed door een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme in intron 3 van cytochroom P450 3A5 (CYP3A5). Patiënten die ten minste één CYP3A5*1-allel dragen, worden beschouwd als CYP3A5-expressoren (ongeveer 12% van de blanke bevolking, Hapmap-project) en hebben dus een 1,5 tot 2 maal hogere startdosis nodig dan CYP3A5*3/*3-dragers om te bereiken de vooraf gedefinieerde doelblootstelling vroeg na transplantatie. Hoewel dit polymorfisme geen invloed had op de prestaties van de eerder voor andere tacrolimusformuleringen ontwikkelde Bayesiaanse schatters, zal de patiëntstatus voor CYP3A5*3 in deze farmacokinetische studie worden beschouwd als een mogelijke covariabele in, of verstorende factor van, het PK-model. Vanwege een frequentie van 12% in de blanke Europese populatie, worden in dit onderzoek ongeveer 4 patiënten die drager zijn van het CYP3A5*1-allel verwacht; de prestaties van het ontwikkelde PK-model en de Bayesiaanse schatter zullen specifiek in deze subgroep worden geëvalueerd.