Farmakokinetisk studie av Adoport® (Tacrolimus) hos pasienter med de Novo nyretransplantasjon (IMPAKT)

Takrolimus er en kalsineurinhemmer som er mye brukt for å forhindre allograftavstøtning ved solid organ- og benmargstransplantasjon. Det er preget av en smal terapeutisk indeks og stor inter-individuell farmakokinetisk variasjon. Adoport® er en formulering av takrolimus med umiddelbar frigjøring, som skal administreres to ganger daglig. På grunn av et snevert terapeutisk vindu og en bedre korrelasjon mellom førdosenivå og effekter enn mellom dose og effekt, anbefales terapeutisk medikamentovervåking (TDM) basert på bunnkonsentrasjoner av takrolimus i fullblod for Adoport®. TDM bidrar til å minimere risikoen for akutt avstøtning og forekomsten av uønskede effekter (hovedsakelig nefrotoksisitet og i mindre grad nevrotoksisitet).

Som rapportert i et konsensusdokument fra et konsortium av europeiske eksperter på takrolimus TDM, forventes interdoseområdet-under-kurven (AUC0-12h) å være den beste markøren for takrolimuseksponering. Takrolimusovervåking basert på full AUC0-12h er imidlertid vanskelig å sette opp rutinemessig, på grunn av kliniske begrensninger og nødvendigheten av flere prøver. Beregning av AUC0-12h ved bruk av Bayesiansk estimering og en begrenset prøvetakingsstrategi, dvs. noen få blodprøver tatt i den tidlige fasen etter dose vil representere en elegant løsning, som allerede gjort for andre takrolimusformuleringer.

Videre er farmakokinetikken (PK) til takrolimus påvirket av en enkelt nukleotidpolymorfisme i intron 3 av cytokrom P450 3A5 (CYP3A5). Pasienter som bærer minst én CYP3A5*1 allel anses å være CYP3A5-ekspressorer (omtrent 12 % av den kaukasiske befolkningen, Hapmap-prosjektet) og krever derfor en 1,5 til 2 ganger høyere startdose enn CYP3A5*3/*3-bærere for å nå den forhåndsdefinerte måleksponeringen tidlig etter transplantasjon. Selv om denne polymorfismen ikke viste noen innvirkning på ytelsen til de Bayesianske estimatorene som tidligere er utviklet for andre takrolimusformuleringer, vil pasientstatusen for CYP3A5*3 bli vurdert i denne farmakokinetiske studien som en potensiell kovariat i, eller forstyrrende faktor for, PK-modellen. Nærmere bestemt, på grunn av en frekvens på 12 % i den hvite europeiske befolkningen, forventes ca. 4 pasientbærere av CYP3A5*1-allelen i denne studien; ytelsen til PK-modellen og Bayesiansk estimator som er utviklet vil bli spesifikt evaluert i denne undergruppen.