Farmakokinetisk undersøgelse af Adoport® (Tacrolimus) hos patienter med de Novo nyretransplantation (IMPAKT)

Tacrolimus er en calcineurinhæmmer, der i vid udstrækning anvendes til forebyggelse af allotransplantatafstødning ved transplantation af faste organer og knoglemarv. Det er karakteriseret ved et smalt terapeutisk indeks og stor inter-individuel farmakokinetisk variation. Adoport® er en formulering af tacrolimus med øjeblikkelig frigivelse, der skal administreres to gange dagligt. På grund af et snævert terapeutisk vindue og en bedre korrelation mellem præ-dosis niveau og virkninger end mellem dosis og effekt, anbefales terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) baseret på laveste tacrolimuskoncentrationer i fuldblod for Adoport®. TDM hjælper med at minimere risikoen for akut afstødning og forekomsten af ​​bivirkninger (hovedsageligt nefrotoksicitet og i mindre grad neurotoksicitet).

Som rapporteret i et konsensusdokument fra et konsortium af europæiske eksperter i tacrolimus TDM, forventes interdosisområdet-under-kurven (AUC0-12h) at være den bedste markør for tacrolimus eksponering. Imidlertid er tacrolimusmonitorering baseret på fuld AUC0-12h vanskelig at opsætte rutinemæssigt på grund af kliniske begrænsninger og nødvendigheden af ​​flere prøver. Beregning af AUC0-12h ved brug af Bayesiansk estimering og en begrænset prøveudtagningsstrategi, dvs. nogle få blodprøver indsamlet i den tidlige fase efter dosis, ville repræsentere en elegant løsning, som det allerede er gjort for andre tacrolimusformuleringer.

Endvidere påvirkes tacrolimus farmakokinetik (PK) af en enkelt nukleotidpolymorfi i intron 3 af cytochrom P450 3A5 (CYP3A5). Patienter, der bærer mindst én CYP3A5*1-allel, anses for at være CYP3A5-udtrykkere (ca. 12 % af den kaukasiske befolkning, Hapmap-projektet) og kræver derfor en 1,5 til 2 gange højere startdosis end CYP3A5*3/*3-bærere for at nå den foruddefinerede måleksponering tidligt efter transplantation. Selvom denne polymorfi ikke viste nogen indvirkning på ydeevnen af ​​de Bayesianske estimatorer, der tidligere er udviklet til andre tacrolimus-formuleringer, vil patientstatus for CYP3A5*3 blive betragtet i denne farmakokinetiske undersøgelse som en potentiel kovariat i eller forvirrende faktor for PK-modellen. Specifikt, på grund af en 12% frekvens i den hvide europæiske befolkning, forventes omkring 4 patienter bærere af CYP3A5*1 allelen i denne undersøgelse; ydeevnen af ​​den udviklede PK-modell og Bayesianske estimator vil blive specifikt evalueret i denne undergruppe.