Pharmakokinetische Studie von Adoport® (Tacrolimus) bei Patienten mit De-Novo-Nierentransplantation (IMPAKT)

Tacrolimus ist ein Calcineurin-Inhibitor, der häufig zur Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten bei der Transplantation fester Organe und Knochenmark eingesetzt wird. Es zeichnet sich durch eine enge therapeutische Breite und eine große interindividuelle pharmakokinetische Variabilität aus. Adoport® ist eine Formulierung von Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung, die zweimal täglich verabreicht wird. Aufgrund eines schmalen therapeutischen Fensters und einer besseren Korrelation zwischen der Dosis vor der Dosis und den Wirkungen als zwischen Dosis und Wirkung wird für Adoport® ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring (TDM) basierend auf Tacrolimus-Talspiegeln im Vollblut empfohlen. TDM trägt dazu bei, das Risiko einer akuten Abstoßung und das Auftreten von Nebenwirkungen (hauptsächlich Nephrotoxizität und in geringerem Maße Neurotoxizität) zu minimieren.

Wie in einem Konsensdokument eines Konsortiums europäischer Experten zu Tacrolimus-TDM berichtet, dürfte die Interdose-Fläche unter der Kurve (AUC0-12h) der beste Marker für eine Tacrolimus-Exposition sein. Aufgrund klinischer Einschränkungen und der Notwendigkeit mehrerer Proben ist es jedoch schwierig, eine Tacrolimus-Überwachung basierend auf der vollen AUC0-12h in der Routine einzurichten. Die Berechnung der AUC0-12h unter Verwendung einer Bayes'schen Schätzung und einer begrenzten Probenahmestrategie, d. h. einige wenige Blutproben, die während der frühen Phase nach der Einnahme entnommen werden, würde eine elegante Lösung darstellen, wie dies bereits für andere Tacrolimus-Formulierungen erfolgt ist.

Darüber hinaus wird die Pharmakokinetik (PK) von Tacrolimus durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus innerhalb von Intron 3 von Cytochrom P450 3A5 (CYP3A5) beeinflusst. Patienten, die mindestens ein CYP3A5*1-Allel tragen, gelten als CYP3A5-Expressoren (ca. 12 % der kaukasischen Bevölkerung, Hapmap-Projekt) und benötigen daher eine 1,5- bis 2-fach höhere Anfangsdosis als CYP3A5*3/*3-Träger, um sie zu erreichen die vordefinierte Zielexposition früh nach der Transplantation. Obwohl dieser Polymorphismus keinen Einfluss auf die Leistung der zuvor für andere Tacrolimus-Formulierungen entwickelten Bayes'schen Schätzer zeigte, wird der Patientenstatus für CYP3A5*3 in dieser pharmakokinetischen Studie als potenzielle Kovariate oder Störfaktor des PK-Modells betrachtet. Insbesondere aufgrund einer Häufigkeit von 12 % in der weißen europäischen Bevölkerung wird in dieser Studie etwa 4 Patienten erwartet, die Träger des CYP3A5*1-Allels sind; Die Leistungsfähigkeit des PK-Modells und des Bayes'schen Schätzers, die entwickelt wurden, werden speziell in dieser Untergruppe evaluiert.