Badanie farmakokinetyczne preparatu Adoport® (takrolimus) u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (IMPAKT)

Takrolimus jest inhibitorem kalcyneuryny szeroko stosowanym w profilaktyce odrzucania alloprzeszczepów w przeszczepach narządów miąższowych i szpiku kostnego. Charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym i dużą zmiennością osobniczą farmakokinetyki. Adoport® to postać takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, którą należy podawać dwa razy dziennie. Ze względu na wąskie okno terapeutyczne i lepszą korelację między poziomem przed podaniem dawki a efektami niż między dawką a efektem, dla preparatu Adoport® zaleca się monitorowanie terapeutyczne leku (TDM) na podstawie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi pełnej. TDM pozwala zminimalizować ryzyko ostrego odrzucania przeszczepu i wystąpienia działań niepożądanych (głównie nefrotoksyczności iw mniejszym stopniu neurotoksyczności).

Jak podano w dokumencie uzgodnionym przez konsorcjum europejskich ekspertów ds. TDM takrolimusu, oczekuje się, że pole pod krzywą (AUC0-12h) między dawkami będzie najlepszym wskaźnikiem ekspozycji na takrolimus. Jednak rutynowe monitorowanie takrolimusu w oparciu o pełne AUC0-12h jest trudne ze względu na ograniczenia kliniczne i konieczność pobierania wielu próbek. Obliczenie AUC0-12h przy użyciu oceny bayesowskiej i ograniczonej strategii pobierania próbek, tj. kilka próbek krwi pobranych we wczesnej fazie po podaniu dawki, stanowiłoby eleganckie rozwiązanie, jak już zrobiono w przypadku innych preparatów takrolimusu.

Ponadto na farmakokinetykę (PK) takrolimusu ma wpływ polimorfizm pojedynczego nukleotydu w obrębie intronu 3 cytochromu P450 3A5 (CYP3A5). Pacjenci, którzy są nosicielami co najmniej jednego allelu CYP3A5*1, są uważani za wykazujących ekspresję CYP3A5 (około 12% populacji rasy kaukaskiej, projekt Hapmap) i dlatego wymagają 1,5 do 2-krotnie większej dawki początkowej niż nosiciele CYP3A5*3/*3, aby osiągnąć z góry określoną ekspozycję docelową wcześnie po przeszczepie. Chociaż ten polimorfizm nie wykazywał wpływu na działanie estymatorów bayesowskich opracowanych wcześniej dla innych postaci takrolimusu, stan pacjenta pod kątem CYP3A5*3 będzie brany pod uwagę w tym badaniu farmakokinetycznym jako potencjalna współzmienna lub czynnik zakłócający model PK. Konkretnie, ze względu na 12% częstość w białej populacji europejskiej, w tym badaniu oczekuje się około 4 pacjentów będących nosicielami allelu CYP3A5*1; wydajność opracowanego modelu PK i estymatora bayesowskiego zostanie szczegółowo oceniona w tej podgrupie.