Farmakokinetisk studie av Adoport® (Tacrolimus) hos patienter med de Novo njurtransplantation (IMPAKT)

Takrolimus är en kalcineurinhämmare som ofta används för att förhindra avstötning av allotransplantat vid transplantationer av solida organ och benmärg. Det kännetecknas av ett smalt terapeutiskt index och stor interindividuell farmakokinetisk variation. Adoport® är en formulering av takrolimus med omedelbar frisättning, som ska administreras två gånger dagligen. På grund av ett snävt terapeutiskt fönster och en bättre korrelation mellan före-dosnivå och effekter än mellan dos och effekt, rekommenderas terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) baserad på dalvärden av takrolimus i helblod för Adoport®. TDM hjälper till att minimera risken för akut avstötning och förekomsten av negativa effekter (främst nefrotoxicitet och, i mindre utsträckning, neurotoxicitet).

Som rapporterats i ett konsensusdokument från ett konsortium av europeiska experter på takrolimus TDM, förväntas interdosområdet-under-kurvan (AUC0-12h) vara den bästa markören för takrolimusexponering. Takrolimusövervakning baserad på full AUC0-12h är dock svår att ställa in rutinmässigt på grund av kliniska begränsningar och behovet av flera prover. Beräkning av AUC0-12h med Bayesisk uppskattning och en begränsad provtagningsstrategi, d.v.s. ett fåtal blodprover som tagits under den tidiga fasen efter dosering skulle representera en elegant lösning, som redan gjorts för andra takrolimusformuleringar.

Dessutom påverkas farmakokinetiken (PK) för takrolimus av en enkelnukleotidpolymorfism inom intron 3 av cytokrom P450 3A5 (CYP3A5). Patienter som bär på minst en CYP3A5*1-allel anses vara CYP3A5-uttryckare (cirka 12 % av den kaukasiska befolkningen, Hapmap-projektet) och kräver därför en 1,5 till 2 gånger högre startdos än CYP3A5*3/*3-bärare för att nå den fördefinierade målexponeringen tidigt efter transplantation. Även om denna polymorfism inte visade någon inverkan på prestandan hos de Bayesianska estimatorerna som tidigare utvecklats för andra takrolimusformuleringar, kommer patientstatusen för CYP3A5*3 att beaktas i denna farmakokinetiska studie som en potentiell kovariat i, eller förväxlingsfaktor för, PK-modellen. Specifikt, på grund av en frekvens på 12 % i den vita europeiska befolkningen, förväntas cirka 4 patienter bärare av CYP3A5*1-allelen i denna studie; prestandan för den utvecklade PK-modellen och Bayesianska estimatorn kommer att utvärderas specifikt i denna undergrupp.