Farmakokinetická studie přípravku Adoport® (Tacrolimus) u pacientů s transplantací ledvin de Novo (IMPAKT)

Takrolimus je inhibitor kalcineurinu široce používaný k prevenci rejekce aloštěpu při transplantaci pevných orgánů a kostní dřeně. Vyznačuje se úzkým terapeutickým indexem a velkou interindividuální farmakokinetickou variabilitou. Adoport® je přípravek takrolimu s okamžitým uvolňováním, který se podává dvakrát denně. Vzhledem k úzkému terapeutickému oknu a lepší korelaci mezi hladinou před dávkou a účinky než mezi dávkou a účinkem se pro Adoport® doporučuje terapeutické monitorování léčiva (TDM) založené na minimálních koncentracích takrolimu v plné krvi. TDM pomáhá minimalizovat riziko akutní rejekce a výskytu nežádoucích účinků (hlavně nefrotoxicita a v menší míře neurotoxicita).

Jak je uvedeno v konsensuálním dokumentu od konsorcia evropských odborníků na takrolimus TDM, očekává se, že nejlepším ukazatelem expozice takrolimu bude mezidávková plocha pod křivkou (AUC0-12h). Monitorování takrolimu založené na plné AUC0-12h je však obtížné rutinně nastavit kvůli klinickým omezením a nutnosti více vzorků. Výpočet AUC0-12h pomocí Bayesiánského odhadu a omezené strategie odběru vzorků, tj. několik vzorků krve odebraných během rané fáze po dávce by představovalo elegantní řešení, jak již bylo provedeno pro jiné formulace takrolimu.

Kromě toho je farmakokinetika (PK) takrolimu ovlivněna polymorfismem jednoho nukleotidu v intronu 3 cytochromu P450 3A5 (CYP3A5). Pacienti, kteří jsou nositeli alespoň jedné alely CYP3A5*1, jsou považováni za expresory CYP3A5 (asi 12 % kavkazské populace, projekt Hapmap), a proto potřebují 1,5 až 2krát vyšší počáteční dávku než nositelé CYP3A5*3/*3 k dosažení předem definovanou cílovou expozici brzy po transplantaci. Ačkoli tento polymorfismus neprokázal žádný dopad na účinnost Bayesiánských odhadů dříve vyvinutých pro jinou formu takrolimu, stav pacienta pro CYP3A5*3 bude v této farmakokinetické studii považován za potenciální kovariát nebo matoucí faktor PK modelu. Konkrétně, vzhledem k 12% frekvenci v bílé evropské populaci, se v této studii očekávají asi 4 pacienti nositelé alely CYP3A5*1; v této podskupině bude konkrétně hodnocena výkonnost modelu PK a vyvinutého Bayesovského odhadu.