Фармакокинетическое исследование Адопорта® (такролимуса) у пациентов с трансплантацией почки de Novo (IMPAKT)

Такролимус является ингибитором кальциневрина, широко используемым для предотвращения отторжения аллотрансплантата при трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга. Он характеризуется узким терапевтическим индексом и большой индивидуальной фармакокинетической изменчивостью. Adoport® представляет собой форму такролимуса с немедленным высвобождением, которую следует вводить два раза в день. Из-за узкого терапевтического окна и лучшей корреляции между уровнем до введения дозы и эффектами, чем между дозой и эффектом, для Адопорта® рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг (TDM), основанный на минимальных концентрациях такролимуса в цельной крови. ТЛМ помогает минимизировать риск острого отторжения и возникновения побочных эффектов (преимущественно нефротоксичности и, в меньшей степени, нейротоксичности).

Как сообщается в согласованном документе консорциума европейских экспертов по TDM такролимуса, ожидается, что площадь под кривой между дозами (AUC0-12h) будет лучшим маркером воздействия такролимуса. Однако мониторинг такролимуса, основанный на полной AUC0-12ч, трудно организовать в рутинной практике из-за клинических ограничений и необходимости получения нескольких образцов. Расчет AUC0-12 ч с использованием байесовской оценки и стратегии ограниченного отбора проб, т. е. нескольких образцов крови, собранных в течение ранней фазы после введения дозы, представляет собой элегантное решение, как это уже сделано для других составов такролимуса.

Кроме того, на фармакокинетику (ФК) такролимуса влияет полиморфизм одного нуклеотида в интроне 3 цитохрома Р450 3А5 (CYP3А5). Пациенты, несущие по крайней мере один аллель CYP3A5*1, считаются экспрессорами CYP3A5 (около 12% европеоидной популяции, проект Hapmap), и поэтому для достижения предопределенное целевое воздействие в ранние сроки после трансплантации. Хотя этот полиморфизм не оказал влияния на характеристики байесовских оценок, ранее разработанных для других форм такролимуса, статус пациента по CYP3A5*3 будет рассматриваться в этом фармакокинетическом исследовании как потенциальная ковариация или смешанный фактор ФК-модели. В частности, из-за 12% частоты среди белой европейской популяции в этом исследовании ожидается около 4 пациентов-носителей аллеля CYP3A5*1; производительность разработанной модели ПК и байесовской оценки будет специально оцениваться в этой подгруппе.