Estudio Farmacocinético de Adoport® (Tacrolimus) en Pacientes con Trasplante Renal de Novo (IMPAKT)

El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina ampliamente utilizado para la prevención del rechazo del aloinjerto en trasplantes de órganos sólidos y médula ósea. Se caracteriza por un índice terapéutico estrecho y una gran variabilidad farmacocinética interindividual. Adoport® es una formulación de tacrolimus de liberación inmediata, para administrar dos veces al día. Debido a una ventana terapéutica estrecha y una mejor correlación entre el nivel previo a la dosis y los efectos que entre la dosis y el efecto, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco (TDM) basada en las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total para Adoport®. La TDM ayuda a minimizar el riesgo de rechazo agudo y la aparición de efectos adversos (principalmente nefrotoxicidad y, en menor medida, neurotoxicidad).

Como se informó en un documento de consenso de un consorcio de expertos europeos en tacrolimus TDM, se espera que el área bajo la curva entre dosis (AUC0-12h) sea el mejor marcador de exposición a tacrolimus. Sin embargo, la monitorización de tacrolimus basada en el AUC0-12h completo es difícil de configurar de forma rutinaria, debido a las limitaciones clínicas y la necesidad de múltiples muestras. El cálculo del AUC0-12h mediante la estimación bayesiana y una estrategia de muestreo limitada, es decir, unas pocas muestras de sangre recogidas durante la fase inicial posterior a la dosis representarían una solución elegante, como ya se ha hecho con otras formulaciones de tacrolimus.

Además, la farmacocinética (PK) de tacrolimus está influenciada por un polimorfismo de un solo nucleótido dentro del intrón 3 del citocromo P450 3A5 (CYP3A5). Se considera que los pacientes que portan al menos un alelo CYP3A5*1 expresan CYP3A5 (alrededor del 12% de la población caucásica, proyecto Hapmap) y, por lo tanto, requieren una dosis inicial de 1,5 a 2 veces mayor que los portadores de CYP3A5*3/*3 para alcanzar la exposición objetivo predefinida poco tiempo después del trasplante. Aunque este polimorfismo no mostró ningún impacto en el rendimiento de los estimadores bayesianos desarrollados previamente para otras formulaciones de tacrolimus, el estado del paciente para CYP3A5*3 se considerará en este estudio farmacocinético como una posible covariable o factor de confusión del modelo farmacocinético. En concreto, debido a una frecuencia del 12% en la población blanca europea, se esperan en este estudio unos 4 pacientes portadores del alelo CYP3A5*1; en este subgrupo se evaluará específicamente el desempeño del modelo PK y del estimador bayesiano desarrollado.