De Novo 신장 이식 환자에서 Adoport®(Tacrolimus)의 약동학 연구 (IMPAKT)

Tacrolimus는 고형 장기 및 골수 이식에서 동종이식 거부반응을 예방하기 위해 널리 사용되는 칼시뉴린 억제제입니다. 그것은 좁은 치료 지수와 큰 개인간 약동학 변동성을 특징으로 합니다. Adoport®는 1일 2회 투여되는 타크로리무스의 속방형 제제입니다. 치료 범위가 좁고 용량과 효과 사이보다 투여 전 수준과 효과 사이의 더 나은 상관관계 때문에 Adoport®에는 전혈 타크로리무스 최저 농도를 기반으로 하는 치료 약물 모니터링(TDM)이 권장됩니다. TDM은 급성 거부반응의 위험과 부작용(주로 신독성 및 정도는 덜하지만 신경독성)의 발생을 최소화하는 데 도움이 됩니다.

타크로리무스 TDM에 대한 유럽 전문가 컨소시엄의 합의 문서에서 보고된 바와 같이, 투여량 곡선 아래 면적(AUC0-12h)이 타크로리무스 노출의 가장 좋은 지표가 될 것으로 예상됩니다. 그러나 전체 AUC0-12h를 기반으로 하는 타크로리무스 모니터링은 임상적 제약과 여러 샘플의 필요성으로 인해 일상적으로 설정하기 어렵습니다. 베이지안 추정 및 제한된 샘플링 전략을 사용한 AUC0-12h의 계산, 즉 투여 후 초기 단계 동안 수집된 몇 개의 혈액 샘플은 이미 다른 타크로리무스 제제에 대해 수행된 것처럼 우아한 솔루션을 나타낼 것입니다.

또한, 타크롤리무스의 약동학(PK)은 시토크롬 P450 3A5(CYP3A5)의 인트론 3 내 단일 뉴클레오티드 다형성에 의해 영향을 받습니다. 적어도 하나의 CYP3A5*1 대립유전자를 보유하는 환자는 CYP3A5 발현자로 간주되며(백인 인구의 약 12%, Hapmap 프로젝트) CYP3A5*3/*3 보유자보다 1.5~2배 높은 시작 용량이 필요합니다. 이식 후 조기에 미리 정의된 표적 노출. 이 다형성이 이전에 다른 타크로리무스 제제에 대해 개발된 베이지안 추정량의 성능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만 CYP3A5*3에 대한 환자 상태는 이 약동학 연구에서 PK 모델의 잠재적 공변량 또는 교란 요인으로 간주됩니다. 구체적으로, 백인 유럽 인구의 12% 빈도로 인해, 이 연구에서 CYP3A5*1 대립유전자의 약 4명의 환자 보유자가 예상됩니다. 개발된 PK 모델 및 베이지안 추정기의 성능은 이 하위 그룹에서 구체적으로 평가될 것입니다.