Estudo Farmacocinético de Adoport® (Tacrolimus) em Pacientes com Transplante Renal de Novo (IMPAKT)

O tacrolimus é um inibidor da calcineurina amplamente utilizado para a prevenção da rejeição de aloenxertos em transplantes de órgãos sólidos e medula óssea. É caracterizada por um índice terapêutico estreito e grande variabilidade farmacocinética interindividual. Adoport® é uma formulação de tacrolimus de liberação imediata, para ser administrada duas vezes ao dia. Devido a uma janela terapêutica estreita e uma melhor correlação entre o nível pré-dose e os efeitos do que entre a dose e o efeito, recomenda-se o monitoramento terapêutico da droga (TDM) com base nas concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total para Adoport®. O TDM ajuda a minimizar o risco de rejeição aguda e a ocorrência de efeitos adversos (principalmente nefrotoxicidade e, em menor grau, neurotoxicidade).

Conforme relatado em um documento de consenso de um consórcio de especialistas europeus em tacrolimus TDM, espera-se que a área sob a curva de interdose (AUC0-12h) seja o melhor marcador de exposição ao tacrolimus. No entanto, a monitorização de tacrolimus baseada em AUC0-12h completa é difícil de estabelecer na rotina, devido a restrições clínicas e à necessidade de múltiplas amostras. O cálculo da AUC0-12h usando estimativa bayesiana e uma estratégia de amostragem limitada, ou seja, algumas amostras de sangue coletadas durante a fase inicial pós-dose representariam uma solução elegante, como já feito para outras formulações de tacrolimo.

Além disso, a farmacocinética (PK) do tacrolimus é influenciada por um único polimorfismo de nucleotídeo no intron 3 do citocromo P450 3A5 (CYP3A5). Os pacientes que carregam pelo menos um alelo CYP3A5*1 são considerados expressores de CYP3A5 (cerca de 12% da população caucasiana, projeto Hapmap) e, portanto, requerem uma dose inicial 1,5 a 2 vezes maior do que os portadores de CYP3A5*3/*3 para atingir a exposição alvo pré-definida logo após o transplante. Embora este polimorfismo não tenha mostrado impacto no desempenho dos estimadores bayesianos previamente desenvolvidos para outras formulações de tacrolimus, o status do paciente para CYP3A5*3 será considerado neste estudo farmacocinético como uma covariável potencial ou fator de confusão do modelo farmacocinético. Especificamente, devido a uma frequência de 12% na população europeia branca, cerca de 4 pacientes portadores do alelo CYP3A5*1 são esperados neste estudo; o desempenho do modelo PK e do estimador bayesiano desenvolvido será avaliado especificamente neste subgrupo.