SL-401 en association avec l'azacitidine ou l'azacitidine/vénétoclax dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), le syndrome myélodysplasique à haut risque (SMD) ou le néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (BPDCN)

Critère d'intégration:

Diagnostic histologiquement confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) [cohorte B] ou de syndrome myélodysplasique (SMD) [cohorte A] ou de BPDCN [cohorte C] selon les critères de l'OMS de 2016

Expression de CD123 / IL3RA sur les blastes AML ou MDS ou les cellules BPDCN du sujet déterminée localement dans les 3 mois suivant le premier protocole de traitement

Âge >= 18 ans avec LAM récidivante ou réfractaire (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un traitement antérieur) [Cohorte B]

OU ALORS

Âge >= 18 ans avec LAM naïfs de traitement qui refusent la chimiothérapie d'induction intensive ou qui sont inaptes en raison d'une comorbidité ou d'autres facteurs (voir l'ANNEXE A pour les définitions de l'inaptitude) (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un traitement antérieur) [Cohorte B]

OU ALORS

Âge >= 18 ans avec SMD et > 10 % de myéloblastes dans la moelle osseuse [Cohorte A]

OU ALORS

Âge >= 18 ans avec BPDCN en rechute ou réfractaire (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un traitement antérieur) [Cohorte C]

Fonction organique adéquate telle que définie par :

Albumine > 3,2 g/dL (en l'absence de réception d'albumine intraveineuse dans les 72 heures précédentes) Créatinine sérique < 1,5x LSN Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5x LSN Bilirubine totale < 1,5x LSN (si être > 1,5x LSN en raison de la maladie de Gilbert ou de la LAM du patient, doit en discuter avec l'IP) Créatine phosphokinase (CPK) < 2,5x LSN Fraction d'éjection ventriculaire gauche > limite inférieure institutionnelle de la normale par MUGA scan ou échocardiogramme dans les 30 jours suivant premier protocole de traitement

[Cohortes B et C] GB < 20 000 / uL le jour du premier traitement, la cytoréduction peut être obtenue à l'aide d'hydroxyurée

Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole, y compris le suivi pour l'évaluation de la survie

Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 2 mois après la fin du protocole de traitement.

Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et 2 mois après la fin du protocole de traitement.

Critère d'exclusion:

Traitement antérieur par vénétoclax [cohortes B ou C], sauf s'il a été pris pour la dernière fois > 2 mois avant le protocole de traitement

Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire

A reçu un traitement par chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 14 jours suivant le premier protocole de traitement, à l'exception de la chimiothérapie intrathécale. L'hydroxyurée antérieure et simultanée est autorisée.

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours suivant le dépistage ou la maladie active du greffon contre l'hôte

Implication active du SNC par AML ou BPDCN. Dépistage de la ponction lombaire (LP) requise pour les patients atteints de BPDCN. En cas d'antécédents d'implication du SNC traitée, doit avoir eu deux LP négatifs consécutifs depuis la dernière implication du SNC, ce qui peut inclure le LP de dépistage

Statut positif connu pour l'infection à VIH ; infection active connue de l'hépatite B ou de l'hépatite C

Maladie cardiopulmonaire cliniquement significative, y compris insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou de classe NYHA 3 ou 4, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, arythmie non contrôlée, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant le premier protocole de traitement, ou QTc > 480 ms

Les patients atteints de tumeurs solides malignes actives avancées connues sont exclus (à l'exception des cancers cutanés basaux ou squameux, ou des carcinomes in situ). Les patients atteints d'autres hémopathies malignes nécessitant un traitement sont exclus.

Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez le fœtus en développement avec le SL-401, l'azacitidine et le vénétoclax (test de grossesse urinaire ou sérique négatif requis dans les 14 jours suivant le cycle 1, jour 1). Étant donné que les nourrissons allaités ont un potentiel inconnu d'effets indésirables secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec du SL-401, de l'azacitidine et du vénétoclax.

Les patients dont l'infection n'est pas contrôlée ne doivent pas être inscrits tant que l'infection n'est pas traitée et maîtrisée. Les patients présentant une infection active sont autorisés à s'inscrire à condition que l'infection soit contrôlée

[Cohortes B et C] Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale, d'un syndrome de malabsorption, d'un besoin d'alimentation intraveineuse (IV), d'interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, d'une maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)

[Cohortes B et C] Patients sous inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.