SL-401 in combinazione con azacitidina o azacitidina/venetoclax nella leucemia mieloide acuta (AML), nella sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS) o nella neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN)

Criterio di inclusione:

Diagnosi istologicamente confermata di leucemia mieloide acuta (LMA) [Coorte B] o sindrome mielodisplastica (MDS) [Coorte A] o BPDCN [Coorte C] secondo i criteri dell'OMS del 2016

Espressione CD123 / IL3RA sui blasti AML o MDS del soggetto o sulle cellule BPDCN determinate localmente entro 3 mesi dal primo trattamento del protocollo

Età >= 18 anni con LMA recidivante o refrattaria (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente) [Coorte B]

O

Età >= 18 anni con LMA naïve al trattamento che rifiutano la chemioterapia di induzione intensiva o che non sono idonei a causa di comorbilità o altri fattori (vedere APPENDICE A per le definizioni di non idoneità) (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente) [Coorte B]

O

Età >= 18 anni con SMD e > 10% di mieloblasti nel midollo osseo [Coorte A]

O

Età >= 18 anni con BPDCN recidivante o refrattario (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente) [Coorte C]

Adeguata funzione d'organo come definita da:

Albumina > 3,2 g/dL (in assenza di ricevimento di albumina per via endovenosa nelle 72 ore precedenti) Creatinina sierica < 1,5 volte l'ULN Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte l'ULN Bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN (se ritenuto > 1,5x ULN dovuto alla malattia di Gilbert o alla LMA del paziente, deve discutere con il PI) Creatina fosfochinasi (CPK) < 2,5x ULN Frazione di eiezione ventricolare sinistra > limite inferiore istituzionale della norma mediante scansione MUGA o ecocardiogramma entro 30 giorni primo protocollo di trattamento

[Coorti B e C] WBC < 20.000 / uL il giorno della prima terapia, la citoriduzione può essere ottenuta utilizzando idrossiurea

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo, incluso il follow-up per la valutazione della sopravvivenza

Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e per 2 mesi dopo il completamento del protocollo di trattamento.

Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e 2 mesi dopo il completamento del trattamento del protocollo.

Criteri di esclusione:

Precedente trattamento con venetoclax [Coorti B o C], a meno che non sia stato assunto l'ultima volta >2 mesi prima della terapia del protocollo

Diagnosi di leucemia promielocitica acuta

- Ricevuto trattamento con chemioterapia, radioterapia o terapia antitumorale biologica entro 14 giorni dal primo trattamento del protocollo, ad eccezione della chemioterapia intratecale. È consentita l'idrossiurea precedente e concomitante.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dallo screening o malattia attiva del trapianto contro l'ospite

Coinvolgimento attivo del SNC da AML o BPDCN. Screening della puntura lombare (LP) richiesta per i pazienti con BPDCN. Se la storia del coinvolgimento del SNC trattato, deve aver avuto due LP negativi consecutivi dall'ultimo coinvolgimento del SNC, che può includere lo screening LP

Stato positivo noto per l'infezione da HIV; infezione attiva nota da epatite B o da epatite C

Malattia cardiopolmonare clinicamente significativa inclusa insufficienza cardiaca congestizia non controllata o di classe NYHA 3 o 4, angina non controllata, ipertensione non controllata, aritmia non controllata, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dal primo trattamento del protocollo o QTc > 480 ms

Sono esclusi i pazienti con tumori solidi maligni avanzati attivi noti (ad eccezione dei tumori cutanei basali o squamosi o dei carcinomi in situ). Sono esclusi i pazienti con ulteriori neoplasie ematologiche che richiedono un trattamento.

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nel feto in via di sviluppo con SL-401, azacitidina e venetoclax (test di gravidanza su siero o urina negativo richiesto entro 14 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1). Poiché i lattanti hanno un potenziale sconosciuto di eventi avversi secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con SL-401, azacitidina e venetoclax.

I pazienti con infezione incontrollata non devono essere arruolati fino a quando l'infezione non viene trattata e portata sotto controllo. I pazienti con infezione attiva possono iscriversi a condizione che l'infezione sia controllata

[Coorti B e C] Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa (IV), procedure chirurgiche pregresse che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. colite ulcerosa)

[Coorti B e C] Pazienti che assumono forti induttori del CYP3A entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.