SL-401 in combinatie met azacitidine of azacitidine/venetoclax bij acute myeloïde leukemie (AML), hoogrisico myelodysplastisch syndroom (MDS) of blastisch plasmacytoïde dendritisch celneoplasma (BPDCN)

Inclusiecriteria:

Histologisch bevestigde diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) [Cohort B] of myelodysplastisch syndroom (MDS) [Cohort A] of BPDCN [Cohort C] volgens de WHO-criteria van 2016

CD123 / IL3RA-expressie op de AML- of MDS-blasten of BPDCN-cellen van de proefpersoon lokaal bepaald binnen 3 maanden na de eerste protocolbehandeling

Leeftijd >= 18 jaar met recidiverende of refractaire AML (hydroxyurea wordt niet beschouwd als een eerder behandelingsregime) [Cohort B]

OF

Leeftijd >= 18 jaar met niet eerder behandelde AML die intensieve inductiechemotherapie weigeren of die ongeschikt zijn vanwege comorbiditeit of andere factoren (zie BIJLAGE A voor definities van ongeschiktheid) (hydroxyurea wordt niet beschouwd als een eerder behandelingsregime) [Cohort B]

OF

Leeftijd >= 18 jaar met MDS en > 10% myeloblasten in het beenmerg [Cohort A]

OF

Leeftijd >= 18 jaar met recidiverende of refractaire BPDCN (hydroxyurea wordt niet beschouwd als een eerder behandelingsregime) [Cohort C]

Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

Albumine > 3,2 g/dl (bij afwezigheid van intraveneuze toediening van albumine in de voorgaande 72 uur) Serumcreatinine < 1,5x ULN Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) < 2,5x ULN Totaal bilirubine < 1,5x ULN (indien vermoedelijk > 1,5x ULN vanwege de ziekte van Gilbert of de AML van de patiënt, moet met de PI worden besproken) Creatinefosfokinase (CPK) < 2,5x ULN Linkerventrikelejectiefractie > institutionele ondergrens van normaal door MUGA-scan of echocardiogram binnen 30 dagen na eerste protocolbehandeling

[Cohorten B en C] WBC < 20.000 / uL op de dag van de eerste therapie, cytoreductie kan worden bereikt met behulp van hydroxyurea

Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

In staat om zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten, inclusief follow-up voor overlevingsbeoordeling

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 2 maanden na voltooiing van de protocolbehandeling.

Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 2 maanden na voltooiing van de protocolbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Eerdere behandeling met venetoclax [cohorten B of C], tenzij deze voor het laatst >2 maanden vóór de protocoltherapie is ingenomen

Diagnose van acute promyelocytische leukemie

Kreeg een behandeling met chemotherapie, bestraling of biologische kankertherapie binnen 14 dagen na de eerste protocolbehandeling, behalve voor intrathecale chemotherapie. Voorafgaande en gelijktijdige hydroxyurea is toegestaan.

Hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 60 dagen na screening of actieve graft-versus-host-ziekte

Actieve CZS-betrokkenheid door AML of BPDCN. Screening lumbaalpunctie (LP) vereist voor patiënten met BPDCN. Als voorgeschiedenis van behandelde CZS-betrokkenheid, moet twee opeenvolgende negatieve LP's hebben gehad sinds de laatste CZS-betrokkenheid, waaronder mogelijk de screening LP

Bekende positieve status voor HIV-infectie; bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie

Klinisch significante cardiopulmonale ziekte waaronder ongecontroleerd of NYHA klasse 3 of 4 congestief hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde aritmie, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste protocolbehandeling, of QTc > 480 ms

Patiënten met bekende actieve gevorderde kwaadaardige solide tumoren zijn uitgesloten (behalve basale of plaveiselhuidkanker, of carcinomen in situ). Patiënten met bijkomende hematologische maligniteiten die behandeling vereisen, zijn uitgesloten.

Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij de zich ontwikkelende foetus met SL-401, azacitidine en venetoclax (negatieve urine- of serumzwangerschapstest vereist binnen 14 dagen na cyclus 1, dag 1). Omdat zuigelingen die borstvoeding geven een onbekend potentieel hebben voor bijwerkingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met SL-401, azacitidine en venetoclax.

Patiënten met een ongecontroleerde infectie mogen niet worden opgenomen totdat de infectie is behandeld en onder controle is gebracht. Patiënten met een actieve infectie mogen zich inschrijven, op voorwaarde dat de infectie onder controle is

[Cohorten B en C] Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal waardoor ze niet in staat zijn orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor intraveneuze (IV) voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)

[Cohorten B en C] Patiënten die sterke CYP3A-inductoren gebruiken binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.