Nouvelles cibles moléculaires pour le carcinome canalaire in situ (CCIS)

Ce projet est une étude immunohistochimique de tissus mammaires de patients archivés, en particulier d'échantillons de lésions pré-invasives. L'objectif est la découverte de nouveaux marqueurs moléculaires des lésions mammaires pré-invasives. Ces nouveaux marqueurs, une fois validés dans cette étude, peuvent servir de cibles pour un traitement préventif individualisé, un traitement néoadjuvant du carcinome canalaire in situ (CCIS) ou des prédicteurs de l'agressivité des lésions. Nous avons découvert deux nouvelles classes de voies moléculaires DCIS nécessaires à la survie des cellules néoplasiques DCIS qui serviront de base aux molécules candidates à évaluer dans cette étude proposée. La première classe de marqueurs moléculaires du CCIS est l'autophagie, un mécanisme de survie cellulaire que nous avons découvert comme étant fortement augmenté dans les cellules néoplasiques intracanalaires hypoxiques et dépourvues de nutriments du CCIS humain (1-4). La deuxième classe de biomarqueurs est l'efflux de calcium qui est médié dans les cellules mammaires par la pompe d'exportation de calcium Plasma Membrane Calcium ATPase (PMCA2) (5, 6). Pendant la lactation normale, l'épithélium mammaire pompe de grandes concentrations de calcium dans le lait. Dans les lésions néoplasiques, le calcium est exporté par PMCA2 en tant que mécanisme de survie cellulaire, puisque les cellules soumises à un stress métabolique accumulent du calcium à un niveau toxique. L'exportation de calcium dans le CCIS peut également contribuer aux calcifications intracanalaires, une caractéristique du CCIS de haut grade et le marqueur le plus courant du CCIS à la mammographie (7).

Sentara prend soin chaque année de centaines de patientes chez qui on diagnostique des lésions pré-invasives du sein, notamment une hyperplasie canalaire atypique (ADH), un carcinome canalaire in situ (CCIS) et un carcinome lobulaire in situ (CLIC). Sentara traite 25 % des femmes atteintes d'un cancer du sein en Virginie. Couplé aux informations du registre du cancer de Sentara, le Dr Hoefer ou un membre de l'équipe de recherche identifiera les patients éligibles atteints d'ADH, de CCIS et/ou de CLIS au moment du diagnostic de la biopsie centrale, de la thérapie chirurgicale et/ou lors de la récidive de la lésion. Après avoir reçu le consentement éclairé écrit des patients éligibles, Sentara Pathology récupérera les blocs de tissus correspondants. Les coupes de tissu recoupées seront traitées à l'Université George Mason, Centre de protéomique appliquée et de médecine moléculaire pour les marqueurs pertinents pour la signalisation du calcium, la réponse à la vitamine D, la prolifération, l'autophagie et l'inflammation. Combinée à l'expertise/la technologie de recherche translationnelle du Centre de protéomique appliquée et de médecine moléculaire de l'Université George Mason, la cohorte diversifiée de patients de Sentara offre l'occasion d'aborder les questions sans réponse les plus fondamentales concernant l'étiologie, la progression et le traitement des lésions mammaires pré-invasives .