Neuartige molekulare Angriffspunkte für duktales Karzinom in situ (DCIS)

Bei diesem Projekt handelt es sich um eine immunhistochemische Untersuchung von archiviertem Brustgewebe von Patientinnen, insbesondere präinvasiven Läsionsproben. Ziel ist die Entdeckung neuer molekularer Marker präinvasiver Brustläsionen. Diese neuartigen Marker, sobald sie in dieser Studie validiert wurden, können als Ziele für eine individualisierte Präventionstherapie, neoadjuvante Therapie für duktales Karzinom in situ (DCIS) oder Prädiktoren für die Aggressivität von Läsionen dienen. Wir haben zwei neue Klassen von molekularen DCIS-Wegen entdeckt, die für das Überleben von neoplastischen DCIS-Zellen erforderlich sind, die als Grundlage für die in dieser vorgeschlagenen Studie zu bewertenden Kandidatenmoleküle dienen werden. Die erste Klasse molekularer DCIS-Marker ist die Autophagie, ein Zellüberlebensmechanismus, von dem wir entdeckt haben, dass er in den hypoxischen und nährstoffarmen intraduktalen neoplastischen Zellen des menschlichen DCIS stark verstärkt ist (1-4). Die zweite Klasse von Biomarkern ist der Kalziumausfluss, der in Brustzellen durch die Kalziumexportpumpe Plasmamembran-Kalzium-ATPase (PMCA2) vermittelt wird (5, 6). Während der normalen Laktation pumpt das Brustepithel große Konzentrationen an Kalzium in die Milch. In neoplastischen Läsionen wird Calcium von PMCA2 als Zellüberlebensmechanismus exportiert, da Zellen unter metabolischem Stress Calcium auf ein toxisches Niveau anreichern. Der Kalziumexport bei DCIS kann auch zu intraduktalen Verkalkungen beitragen, einem Kennzeichen von hochgradigem DCIS und dem häufigsten Marker von DCIS in der Mammographie (7).

Sentara betreut jährlich Hunderte von Patienten, bei denen präinvasive Läsionen der Brust diagnostiziert wurden, darunter atypische duktale Hyperplasie (ADH), duktales Karzinom in situ (DCIS) und lobuläres Karzinom in situ (LCIS). Sentara behandelt 25 % der Frauen mit Brustkrebs in Virginia. In Verbindung mit Informationen aus dem Sentara-Krebsregister wird Dr. Hoefer oder ein Mitglied des Forschungsteams geeignete Patienten mit ADH, DCIS und/oder LCIS zum Zeitpunkt der Kernbiopsiediagnose, der chirurgischen Therapie und/oder nach dem Wiederauftreten der Läsion identifizieren. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung der berechtigten Patienten wird Sentara Pathology die entsprechenden Gewebeblöcke entnehmen. Die nachgeschnittenen Gewebeschnitte werden an der George Mason University, Zentrum für angewandte Proteomik und Molekularmedizin, auf Marker untersucht, die für die Kalziumsignalisierung, die Vitamin-D-Reaktion, Proliferation, Autophagie und Entzündung relevant sind. In Kombination mit der translationalen Forschungsexpertise/-technologie des Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine an der George Mason University bietet die vielfältige Patientenkohorte von Sentara die Möglichkeit, die grundlegendsten unbeantworteten Fragen zur Ätiologie, Progression und Therapie von präinvasiven Brustläsionen zu beantworten .