Nieuwe moleculaire doelen voor ductaal carcinoom in situ (DCIS)

Dit project is een immunohistochemische studie van gearchiveerd borstweefsel van patiënten, met name pre-invasieve laesiemonsters. Het doel is de ontdekking van nieuwe moleculaire markers van pre-invasieve borstlaesies. Deze nieuwe markers, eenmaal gevalideerd in deze studie, kunnen dienen als doelen voor geïndividualiseerde preventietherapie, neoadjuvante therapie voor ductaal carcinoom in situ (DCIS) of voorspellers van agressiviteit van laesies. We hebben twee nieuwe klassen van DCIS-moleculaire routes ontdekt die nodig zijn voor de overleving van DCIS-neoplastische cellen die als basis zullen dienen voor de kandidaat-moleculen die in dit voorgestelde onderzoek moeten worden geëvalueerd. De eerste klasse van DCIS-moleculaire markers is autofagie, een celoverlevingsmechanisme waarvan we ontdekten dat het sterk versterkt is in de hypoxische en nutriëntenarme intraductale neoplastische cellen van menselijke DCIS (1-4). De tweede klasse van biomarkers is calciumefflux die in borstcellen wordt gemedieerd door de calciumexportpomp Plasma Membrane Calcium ATPase (PMCA2) (5, 6). Tijdens normale lactatie pompt het borstepitheel grote concentraties calcium in de melk. Bij neoplastische laesies wordt calcium geëxporteerd door PMCA2 als een celoverlevingsmechanisme, aangezien cellen onder metabole stress calcium ophopen tot een toxisch niveau. Calciumexport in DCIS kan ook bijdragen aan intraductale calcificaties, een kenmerk van hoogwaardige DCIS en de meest voorkomende marker van DCIS op mammografie (7).

Sentara verzorgt jaarlijks honderden patiënten bij wie pre-invasieve borstlaesies zijn vastgesteld, waaronder atypische ductale hyperplasie (ADH), ductaal carcinoom in situ (DCIS) en lobulair carcinoom in situ (LCIS). Sentara behandelt 25% van de vrouwen met borstkanker in Virginia. In combinatie met informatie uit het Sentara Kankerregister zal Dr. Hoefer of een lid van het onderzoeksteam in aanmerking komende patiënten met ADH, DCIS en/of LCIS identificeren op het moment van de kernbiopsiediagnose, chirurgische therapie en/of bij recidief van de laesie. Na schriftelijke geïnformeerde toestemming van de in aanmerking komende patiënten, zal Sentara Pathology de overeenkomstige weefselblokken ophalen. De opnieuw gesneden weefselsecties zullen worden verwerkt aan de George Mason University, Centre for Applied Proteomics and Molecular Medicine voor markers die relevant zijn voor calciumsignalering, vitamine D-respons, proliferatie, autofagie en ontsteking. Gecombineerd met de translationele onderzoeksexpertise/technologie in het Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine aan de George Mason University, biedt Sentara's diverse patiëntencohort de mogelijkheid om de meest fundamentele onbeantwoorde vragen over de etiologie, progressie en therapie van pre-invasieve borstlaesies aan te pakken. .