Atezolizumab, cobimétinib et éribuline dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein inflammatoire métastatique résistant à la chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et conforme aux exigences du protocole d'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Diagnostic confirmé de cancer du sein inflammatoire selon les critères du consensus international : (1) début : apparition rapide d'un érythème mammaire, d'un œdème et/ou d'une peau d'orange et/ou d'un sein chaud, avec ou sans masse mammaire sous-jacente (2) durée : antécédents de telles découvertes ne dépassant pas 6 mois (3) étendue : érythème occupant au moins 1/3 de l'ensemble du sein (4) pathologie : confirmation pathologique d'un carcinome invasif
• Les patients atteints d'IBC récurrent ou métastatique après un traitement systémique standard sont éligibles ; les patients dont la maladie progresse alors qu'ils reçoivent un traitement néoadjuvant standard à base d'anthracycline ou de taxane sont également éligibles. un. les patientes atteintes d'une maladie HER2 positive doivent avoir eu au moins 2 lignes de traitement anti-HER2, dont Perjeta et Kadcyla ; b. un traitement préalable à l'éribuline est autorisé
• Au moins une lésion métastatique pouvant être amendée par biopsie (aspiration au trocart, à l'emporte-pièce ou à l'aiguille fine [FNA]) ; si le patient n'a que des ganglions lymphatiques, ceux-ci sont considérés comme acceptables mais ne seront pas biopsiés
• Au moins un site de maladie mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1), local ou distant
• Tout récepteur des œstrogènes (ER), récepteur de la progestérone (PR), statut HER2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 cellules/uL (obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD jour 1])
• Nombre de globules blancs (GB) > 2500/uL (obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD, jour 1])
• Nombre de lymphocytes > 300/uL (obtenu dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD 1])
• Numération plaquettaire > 100 000/uL (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD jour 1])
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD 1])
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être recrutés (obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [PD fenêtre, jour 1])
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN à l'exception : Patients présentant une atteinte hépatique : AST et/ou ALT = < 5 x LSN (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD, jour 1])
• Phosphatase alcaline = < 2,5 x LSN à l'exception : patients présentant une atteinte hépatique ou des métastases osseuses documentées : phosphatase alcaline = < 5 x LSN (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD, jour 1])
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault (obtenue dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude [fenêtre PD, jour 1])
• Pour les femmes en âge de procréer ou les sujets de sexe masculin : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an, pendant la durée du traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN pour les patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique
• Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 % mesurée par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme

Critère d'exclusion:

• Toute thérapie anticancéreuse approuvée à des fins de traitement n'est pas autorisée ou doit être arrêtée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés : a. thérapie endocrinienne (modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes [SERM], inhibiteur de l'aromatase, fulvestrant) b. radiothérapie palliative pour les métastases osseuses > 1 semaine avant le traitement de l'étude c. les métastases cérébrales stables et les métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) traitées sont autorisées, le patient doit montrer une maladie stable par une étude radiographique du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• Événements indésirables (EI) d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade = < 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie
• Neuropathie de grade 3 ou plus induite par un traitement antérieur, qui n'est pas résolue au grade 2 ou moins malgré les meilleurs soins de soutien
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie
• Grossesse, allaitement ou allaitement
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou sclérose en plaques, à l'exception suivante : a. les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude ; b. les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude ; c. les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : i. l'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.; ii. la maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ; iii. aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine oraux ou des corticostéroïdes à forte puissance ou oraux au cours des 12 derniers mois
• Exacerbations aiguës d'une affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A [PUVA], du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; des stéroïdes puissants ou oraux)

• Antécédents connus de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.

  • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C ; mais : A. les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC); b. les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles, mais doivent prélever un échantillon pour le virus de l'hépatite B ( VHB) ADN et référence à un virologue pour surveiller la réactivation du VHB
• Tuberculose active basée sur les antécédents, les symptômes, l'examen physique, l'imagerie
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude

• A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude, pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus, une peau basale ou épidermoïde ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de soins (p. ex., leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0)
• CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES AU COBIMETINIB (UNIQUEMENT POUR LA COHORTE I) :
• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
• Les patients seront exclus s'ils présentent actuellement les facteurs de risque suivants d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) : (1) glaucome non contrôlé avec des pressions intra-oculaires >= 21 mmHg (2) cholestérol sérique >= grade 2 (3) hypertriglycéridémie >= grade 2 (4) hyperglycémie (à jeun) >= grade 2
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, syndrome du QT long congénital ; bradyarythmies, médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, sauf si l'investigateur principal et/ou le médecin traitant jugent que le risque d'allongement de l'intervalle QT est faible
• Les aliments/suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude : (1) millepertuis ou hyperforine (puissant inducteur de l'enzyme CYP3A4) (2) jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4)
• CRITÈRES D'EXCLUSION LIÉS À L'ATEZOLIZUMAB :
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie : (a) les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec anti·CTLA-4 peuvent être inscrits, à condition que les conditions suivantes soient remplies : (i ) minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose ; (ii) aucun antécédent d'effets indésirables graves liés au système immunitaire des anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] grades 3 et 4)
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-a ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le traitement à l'étude
• Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux)
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude ; un. les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits ; b. l'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Patients ayant déjà subi une transplantation d'organe solide sous anti-immunosuppresseurs