Atezolizumab, Cobimetinib und Eribulin bei der Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-resistentem metastasiertem entzündlichem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) und Einhaltung der Anforderungen des Studienprotokolls
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bestätigte Diagnose von entzündlichem Brustkrebs gemäß internationalen Konsenskriterien: (1) Beginn: schnelles Einsetzen von Brusterythem, Ödem und/oder Peau d'Orange und/oder warmer Brust, mit oder ohne zugrunde liegende Brustmasse (2) Dauer : Anamnese solcher Befunde nicht länger als 6 Monate (3) Ausmaß: Erythem, das mindestens 1/3 der gesamten Brust einnimmt (4) Pathologie: pathologische Bestätigung eines invasiven Karzinoms
• Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem IBC nach systemischer Standardtherapie sind geeignet; Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression während einer neoadjuvanten Standardtherapie auf Anthrazyklin- oder Taxanbasis auftritt, sind ebenfalls geeignet. A. Patienten mit HER2-positiver Erkrankung müssen mindestens 2 Linien einer Anti-HER2-Therapie erhalten haben, einschließlich Perjeta und Kadcyla; B. eine vorherige Behandlung mit Eribulin ist zulässig
• Mindestens eine metastatische Läsion, die für eine Biopsie (Stanz-, Stanz- oder Feinnadelaspiration [FNA]) veränderbar ist; Wenn der Patient nur Lymphknoten hat, werden diese als zugänglich angesehen, aber nicht biopsiert
• Mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), lokal oder entfernt
• Jeder Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR), HER2-Status
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 Zellen/μl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster Tag 1])
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2500/uL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster, Tag 1])
• Lymphozytenzahl >= 300/uL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster Tag 1])
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster Tag 1])
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster Tag 1])
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD Fenster, Tag 1])
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN mit Ausnahme: Patienten mit Leberbeteiligung: AST und/oder ALT = < 5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster, Tag 1])
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN mit Ausnahme: Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen: Alkalische Phosphatase = < 5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster, Tag 1])
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung [PD-Fenster, Tag 1])
• Für Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung
• International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 %, gemessen durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm

Ausschlusskriterien:

• Jede zugelassene Krebstherapie zu Behandlungszwecken ist nicht erlaubt oder muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen werden; Folgendes ist jedoch erlaubt: a. endokrine Therapie (selektiver Östrogenrezeptormodulator [SERM], Aromatasehemmer, Fulvestrant) b. palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 1 Woche vor Studienbehandlung c. Stabile Hirnmetastasen und asymptomatisch behandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind zulässig, der Patient muss eine stabile Erkrankung durch eine ZNS-Röntgenuntersuchung >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide zeigen
• Unerwünschte Ereignisse (AEs) aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad =< 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie
• Neuropathie Grad 3 oder höher, verursacht durch vorherige Behandlung, die trotz bester unterstützender Behandlung nicht auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit der folgenden Ausnahme: a. Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet; B. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet; C. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: i. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken; ii. die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Kortikosteroide; iii. kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Akute Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochpotente oder orale Steroide erforderlich)

• Bekannte Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich arzneimittelinduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs:

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-B- (chronischen oder akuten) oder Hepatitis-C-Infektion; aber: a. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA ist; B. Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) kommen in Frage, sollten jedoch eine Probe auf das Hepatitis-B-Virus ( HBV) DNA und Überweisung an einen Virologen zur Überwachung der HBV-Reaktivierung
• Aktive Tuberkulose basierend auf Anamnese, Symptomen, körperlicher Untersuchung, Bildgebung
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung

• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung

  • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) zu erhalten
• Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (z Krebs oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0)
• COBIMETINIB-SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN (NUR FÜR KOHORTE I):
• Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie derzeit die folgenden Risikofaktoren für einen retinalen Venenverschluss (RVO) haben: (1) unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck >= 21 mmHg (2) Serumcholesterin >= Grad 2 (3) Hypertriglyceridämie >= Grad 2 (4) Hyperglykämie (nüchtern) >= Grad 2
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, angeborenem Long-QT-Syndrom; Bradyarrhythmien, Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, der leitende Prüfarzt und/oder behandelnde Arzt schätzt das Risiko einer QT-Verlängerung als gering ein
• Die folgenden Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten: (1) Johanniskraut oder Hyperforin (starker CYP3A4-Enzyminduktor) (2) Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyminhibitor)
• AUSSCHLUSSKRITERIEN IM ZUSAMMENHANG MIT ATEZOLIZUMAB:
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln: (a) Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: (i ) mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis; (ii) keine schweren immunbedingten Nebenwirkungen in der Vorgeschichte von Anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] Grad 3 und 4)
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-a oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Studienbehandlung
• Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung; A. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden; B. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit vorheriger solider Organtransplantation unter Antiimmunsuppressiva