Atezolizumab、Cobimetinib 和 Eribulin 治疗化疗耐药的转移性炎性乳腺癌患者

纳入标准：

• 签署知情同意书（ICF）并遵守研究方案的要求
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 根据国际共识标准确诊为炎性乳腺癌：（1）起病：起病迅速的乳房红斑、水肿和/或橘皮，和/或乳房发热，伴或不伴乳房包块（2）持续时间: 此类发现的病史不超过 6 个月 (3) 范围：红斑至少占据整个乳房的 1/3 (4) 病理：浸润性癌的病理证实
• 标准全身治疗后复发或转移的 IBC 患者符合条件；在接受基于标准蒽环类药物或紫杉类药物的新辅助治疗期间出现疾病进展的患者也符合条件。 A。 HER2 阳性疾病患者必须至少接受过 2 线抗 HER2 治疗，包括 Perjeta 和 Kadcyla； b.允许事先接受艾日布林治疗
• 至少有一个转移性病灶可以进行活检（核心、钻孔或细针穿刺 [FNA]）；如果患者只有淋巴结，这些被认为是可以接受的，但不会被活检
• 至少一个可测量疾病部位（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1），局部或远处
• 任何雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)、HER2 状态
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500 个细胞/uL（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口第 1 天]）
• 白细胞 (WBC) 计数 > 2500/uL（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口，第 1 天]）
• 淋巴细胞计数 >= 300/uL（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口第 1 天]）
• 血小板计数 >= 100,000/uL（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口第 1 天]）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口第 1 天]）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)，但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的患者可以入组（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD窗口，第 1 天])
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN，以下情况除外： 肝脏受累患者：AST 和/或 ALT =< 5 x ULN（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口，第 1 天])
• 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN，例外情况：有肝脏受累或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 =< 5 x ULN（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口，第 1 天]）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min，基于 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计（在首次研究治疗前 14 天内获得 [PD 窗口，第 1 天]）
• 对于有生育能力的女性或男性受试者：同意在治疗期间和最后一次给药后至少 5 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法治疗的
• 对于未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN
• 接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者应保持稳定剂量
• 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图测量的左心室射血分数 >= 50%

排除标准：

• 不允许任何经批准的用于治疗目的的抗癌治疗，或需要在开始研究治疗前至少 2 周停止；但是，以下是允许的：内分泌治疗（选择性雌激素受体调节剂 [SERM]、芳香酶抑制剂、氟维司群） b．在研究治疗前 > 1 周对骨转移进行姑息性放疗 c.稳定的脑转移和无症状治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移是允许的，患者必须通过 CNS 放射学研究显示稳定的疾病 >= 放疗完成后 4 周和停止皮质类固醇后 >= 2 周
• 除脱发和神经病变外，先前抗癌治疗尚未解决的不良事件 (AE) 级别 =< 1
• 先前治疗引起的 3 级或以上神经病变，尽管提供最佳支持治疗但仍未缓解至 2 级或以下
• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病
• 怀孕、哺乳或哺乳
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 无法遵守研究和后续程序
• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：有自身免疫性甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者有资格参加该研究； b.接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者符合研究条件； C。患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，患有牛皮癣关节炎的患者将被排除在外），前提是他们满足以下条件： i.皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积。二. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇；三. 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
• 过去 12 个月内基础疾病的急性恶化（需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）

• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药物诱发的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）的已知病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据：

  • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染的已知病史；但是：仅当聚合酶链反应 (PCR) 对丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格； b.过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件，但应抽样检测乙型肝炎病毒（ HBV) DNA 并转诊给病毒学家以监测 HBV 再激活
• 基于病史、症状、体格检查、影像学的活动性结核病
• 研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 研究治疗前 2 周内出现感染体征或症状

• 研究治疗前 2 周内接受过口服或静脉注射抗生素

  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
• 研究治疗前 28 天内进行过大手术或预计在研究过程中需要大手术
• 患者必须同意在接受研究治疗前 28 天内、治疗期间或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内不接种任何活的减毒流感疫苗（例如 FluMist）
• 在研究治疗之前的 5 年内患有非研究疾病的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的恶性肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌癌症或原位导管癌以治愈为目的进行手术治疗）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期）
• 考比替尼特异性排除标准（仅适用于队列 I）：
• 眼科检查的视网膜病变病史或证据被认为是神经感觉性视网膜脱离/中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSCR)、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素
• 如果患者目前有以下视网膜静脉阻塞 (RVO) 危险因素，则他们将被排除在外：(1) 未控制的青光眼眼内压 >= 21 mmHg (2) 血清胆固醇 >= 2 级 (3) 高甘油三酯血症 >= 级2 (4) 高血糖症（禁食）>= 2 级
• 充血性心力衰竭、先天性长QT综合征患者；缓慢性心律失常，已知会延长 QT 间期的药物，除非主要研究者和/或主治医师认为 QT 间期延长的风险很低
• 在开始研究治疗前至少 7 天和研究治疗期间禁止食用以下食物/补充剂：(1) 圣约翰草或金丝桃素（强效 CYP3A4 酶诱导剂）(2) 葡萄柚汁（强效细胞色素 P450 CYP3A4 酶抑制剂）
• ATEZOLIZUMAB 相关排除标准：
• 既往接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向药物的治疗：(a) 既往接受过抗·CTLA-4 治疗的患者可以入组，前提是满足以下要求：(i ) 从第一剂抗 CTLA-4 开始至少 12 周，从最后一剂开始 > 6 周； (ii) 没有抗 CTLA 4 的严重免疫相关不良反应史（美国国家癌症研究所 [NCI] 癌症不良反应通用术语 CTCAE] 3 级和 4 级）
• 在研究治疗之前的 6 周或药物半衰期的 5 个（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-a 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
• 研究治疗前 4 周内使用研究药物治疗（或研究药物的五个半衰期内，以较长者为准）
• 研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）； A。接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组； b.允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 既往接受过抗免疫抑制剂实体器官移植的患者