Atezolizumab, Cobimetinib en Eribulin bij de behandeling van patiënten met chemotherapieresistente gemetastaseerde inflammatoire borstkanker

Inclusiecriteria:

• Getekend toestemmingsformulier (ICF) en voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Bevestigde diagnose van inflammatoire borstkanker volgens internationale consensuscriteria: (1) begin: snel begin van borsterytheem, oedeem en/of peau d'orange, en/of warme borsten, met of zonder een onderliggende borstmassa (2) duur : voorgeschiedenis van dergelijke bevindingen niet langer dan 6 maanden (3) omvang: erytheem dat ten minste 1/3 van de gehele borst beslaat (4) pathologie: pathologische bevestiging van invasief carcinoom
• Patiënten met recidiverende of gemetastaseerde IBC na standaard systemische therapie komen in aanmerking; patiënten die ziekteprogressie vertonen terwijl ze standaard op anthracycline of taxaan gebaseerde neoadjuvante therapie krijgen, komen ook in aanmerking. A. patiënten met HER2-positieve ziekte moeten ten minste 2 lijnen anti-HER2-therapie hebben gehad, waaronder Perjeta en Kadcyla; B. eerdere behandeling met eribuline is toegestaan
• Ten minste één metastatische laesie die geschikt is voor biopsie (core, punch of fine needle aspiration [FNA]); als de patiënt alleen lymfeklieren heeft, worden deze als vatbaar beschouwd, maar wordt er geen biopsie uitgevoerd
• Ten minste één plaats van meetbare ziekte (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), lokaal of op afstand
• Elke oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR), HER2-status
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 cellen/uL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster dag 1])
• Aantal witte bloedcellen (WBC) > 2500/uL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster, dag 1])
• Aantal lymfocyten >= 300/uL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster dag 1])
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster dag 1])
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster dag 1])
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel hebben =< 3 x ULN kunnen worden ingeschreven (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD venster, dag 1])
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN met de uitzondering: Patiënten met leveraandoening: ASAT en/of ALAT =< 5 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster, dag 1])
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN met uitzondering van: Patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen: alkalische fosfatase =< 5 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster, dag 1])
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 50 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling [PD-venster, dag 1])
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van behandeling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen
• Patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen
• Linkerventrikelejectiefractie >= 50% gemeten door multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram

Uitsluitingscriteria:

• Elke goedgekeurde antikankertherapie voor behandelingsdoeleinden is niet toegestaan ​​of moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden stopgezet; het volgende is echter toegestaan: endocriene therapie (selectieve oestrogeenreceptormodulator [SERM], aromataseremmer, fulvestrant) b. palliatieve radiotherapie bij botmetastasen > 1 week voorafgaand aan studiebehandeling c. stabiele hersenmetastasen en asymptomatisch behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn toegestaan, de patiënt moet een stabiele ziekte laten zien door radiografisch onderzoek van het CZS >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Bijwerkingen (AE's) van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad =< 1 behalve voor alopecia en neuropathie
• Graad 3 of hoger neuropathie veroorzaakt door eerdere behandeling, die ondanks de beste ondersteunende zorg niet is opgelost tot graad 2 of lager
• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte
• Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre of multiple sclerose, met de volgende uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie die schildklierhormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie; B. patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie; C. patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica worden uitgesloten) zijn toegestaan, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: i. huiduitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken; ii. de ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie; iii. geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (waarbij psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden nodig zijn)

• Bekende geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.)

  • Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie; maar: een. patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor hepatitis C-virus (HCV) RNA; B. patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als het hebben van een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking, maar moeten monsters nemen voor het hepatitis B-virus ( HBV) DNA en verwijzing naar viroloog om te controleren op HBV-reactivering
• Actieve tuberculose op basis van geschiedenis, symptomen, lichamelijk onderzoek, beeldvorming
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling

• Ontvangen orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Patiënten moeten ermee instemmen om geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) te krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, tijdens de behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basale of plaveiselcelhuid kanker, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of onder actief toezicht staan ​​volgens de standaardzorg (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0)
• COBIMETINIB-SPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA (ALLEEN VOOR COHORT I):
• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating / centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Patiënten worden uitgesloten als ze momenteel de volgende risicofactoren hebben voor retinale veneuze occlusie (RVO): (1) ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk >= 21 mmHg (2) serumcholesterol >= graad 2 (3) hypertriglyceridemie >= graad 2 (4) hyperglykemie (vasten) >= graad 2
• Patiënten met congestief hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom; bradyaritmieën, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij de hoofdonderzoeker en/of behandelend arts het risico op QT-verlenging laag acht
• De volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn ten minste 7 dagen voor aanvang van en tijdens de studiebehandeling verboden: (1) St. Janskruid of hyperforine (krachtige CYP3A4-enzyminductor) (2) grapefruitsap (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzymremmer)
• ATEZOLIZUMAB-GERELATEERDE UITSLUITINGSCRITERIA:
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway targeting agents: (a) patiënten die eerder zijn behandeld met anti·CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan: (i ) minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis; (ii) geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] graad 3 en 4)
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-a of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is)
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling; A. patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven; B. het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Patiënten met eerdere solide orgaantransplantatie op anti-immunosuppressivum