Atezolizumabe, Cobimetinibe e Eribulina no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático inflamatório resistente à quimioterapia

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado e em conformidade com os requisitos do protocolo do estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Diagnóstico confirmado de câncer de mama inflamatório de acordo com critérios de consenso internacional: (1) início: início rápido de eritema mamário, edema e/ou peau d'orange e/ou mama quente, com ou sem massa mamária subjacente (2) duração : história de tais achados não mais que 6 meses (3) extensão: eritema ocupando pelo menos 1/3 de toda a mama (4) patologia: confirmação patológica de carcinoma invasivo
• Pacientes com IBC recorrente ou metastático após terapia sistêmica padrão são elegíveis; pacientes que apresentam progressão da doença enquanto recebem terapia neoadjuvante baseada em antraciclina ou taxano padrão também são elegíveis. a. pacientes com doença HER2-positiva devem ter recebido pelo menos 2 linhas de terapia anti-HER2, incluindo Perjeta e Kadcyla; b. tratamento prévio com eribulina é permitido
• Pelo menos uma lesão metastática passível de correção por biópsia (core, punção ou aspiração com agulha fina [PAAF]); se o paciente tiver apenas linfonodos, estes são considerados passíveis, mas não serão biopsiados
• Pelo menos um local de doença mensurável (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1), local ou distante
• Qualquer receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR), status HER2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/uL (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD dia 1])
• Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2.500/uL (obtidas 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD, dia 1])
• Contagem de linfócitos >= 300/uL (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD dia 1])
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [dia 1 da janela de PD])
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD dia 1])
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica =< 3 x LSN podem ser inscritos (obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [PD janela, dia 1])
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN com exceção de: Pacientes com envolvimento hepático: AST e/ou ALT =< 5 x LSN (obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD, dia 1])
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN, com exceção de: Pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas: fosfatase alcalina =< 5 x LSN (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD, dia 1])
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault (obtida 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo [janela PD, dia 1])
• Para mulheres com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de tratamento
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica
• Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável
• Fração de ejeção ventricular esquerda >= 50% medida por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma

Critério de exclusão:

• Qualquer terapia anticancerígena aprovada para fins de tratamento não é permitida ou precisa ser interrompida pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; entretanto, são permitidos: a. terapia endócrina (modulador seletivo do receptor de estrogênio [SERM], inibidor de aromatase, fulvestrant) b. radioterapia paliativa para metástases ósseas > 1 semana antes do tratamento do estudo c. metástases cerebrais estáveis ​​e metástases assintomáticas tratadas do sistema nervoso central (SNC) são permitidas, o paciente deve apresentar doença estável por estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Eventos adversos (EAs) de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau = < 1, exceto alopecia e neuropatia
• Neuropatia de grau 3 ou superior induzida por tratamento anterior, que não é resolvida para grau 2 ou inferior, apesar dos melhores cuidados de suporte
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária
• Gravidez, lactação ou amamentação
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , ou esclerose múltipla, com a seguinte exceção: a. pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo; b. pacientes com diabetes melito tipo 1 controlado e em regime de insulina são elegíveis para o estudo; c. pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições: i. a erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.; ii. a doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência; iii. nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (requerendo psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais)

• História conhecida de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.)

  • Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C; mas: a. pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do vírus da hepatite C (HCV); b. pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis, mas devem fazer uma amostra para o vírus da hepatite B ( HBV) DNA e encaminhamento ao virologista para monitorar a reativação do HBV
• Tuberculose ativa com base na história, sintomas, exame físico, imagem
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo

• Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Os pacientes devem concordar em não receber nenhuma vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 28 dias antes de receber o tratamento do estudo, durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, pele de células basais ou escamosas câncer ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0)
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE COBIMETINIB (APENAS PARA COORTE I):
• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/corioretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Os pacientes serão excluídos se apresentarem atualmente os seguintes fatores de risco para oclusão da veia retiniana (RVO): (1) glaucoma não controlado com pressões intraoculares >= 21 mmHg (2) colesterol sérico >= grau 2 (3) hipertrigliceridemia >= grau 2 (4) hiperglicemia (jejum) >= grau 2
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, síndrome do QT longo congênito; bradiarritmias, medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que o investigador principal e/ou médico assistente considere baixo o risco de prolongamento do intervalo QT
• Os seguintes alimentos/suplementos são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo: (1) erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima CYP3A4) (2) suco de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP3A4)
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO RELACIONADOS A ATEZOLIZUMAB:
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via: (a) pacientes que receberam tratamento anterior com anti·CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos: (i ) mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose; (ii) sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Terminologia comum para efeitos adversos do câncer CTCAE] graus 3 e 4)
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-a ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do tratamento do estudo
• Tratamento com agente experimental dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo; a. pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos; b. o uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Pacientes com transplante prévio de órgãos sólidos em uso de anti-imunossupressores