Atezolizumab, Cobimetinib és Eribulin a kemoterápiára rezisztens áttétes gyulladásos emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Aláírt informált beleegyezési űrlapot (ICF), és megfelel a vizsgálati protokoll követelményeinek
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Gyulladásos emlőrák megerősített diagnózisa nemzetközi konszenzuskritériumok szerint: (1) kezdet: a mell erythema, ödéma és/vagy peau d'orange és/vagy meleg emlő gyors fellépése, mögöttes melltömeggel vagy anélkül (2) időtartam : ilyen leletek anamnézisében nem több, mint 6 hónap (3) mértéke: bőrpír, amely a teljes emlő legalább 1/3-át elfoglalja (4) patológia: invazív karcinóma kóros megerősítése
• A standard szisztémás terápia után visszatérő vagy metasztatikus IBC-ben szenvedő betegek jogosultak; Azok a betegek is jogosultak, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták, miközben standard antraciklin vagy taxán alapú neoadjuváns kezelést kapnak. a. a HER2-pozitív betegségben szenvedő betegeknek legalább 2 sor anti-HER2 terápiában kell részesülniük, beleértve a Perjetát és a Kadcylát; b. előzetes eribulin kezelés megengedett
• Legalább egy metasztatikus lézió, amely biopsziával módosítható (mag-, lyukasztó- vagy finomtű-szívás [FNA]); ha a betegnek csak nyirokcsomói vannak, ezeket kezelhetőnek tekintik, de nem vesznek biopsziát
• A mérhető betegség legalább egy helye (a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint [RECIST] 1.1), helyi vagy távoli
• Bármilyen ösztrogén receptor (ER), progeszteron receptor (PR), HER2 állapot
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/uL (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak 1. nap])
• Fehérvérsejtszám (WBC) > 2500/uL (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak, 1. nap])
• Limfocitaszám >= 300/ul (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak 1. nap])
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak 1. nap])
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak 1. nap])
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje a normálérték felső határának < 3-szorosa, be lehet vonni (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD) ablak, 1. nap])
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, kivéve: Májérintett betegek: AST és/vagy ALT = < 5 x ULN (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak, 1. nap])
• Alkáli foszfatáz = < 2,5 x ULN, kivéve: Dokumentált májérintettséggel vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz = < 5 x ULN (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak, 1. nap])
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance >= 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján (az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül [PD ablak, 1. nap])
• Fogamzóképes korú nők vagy férfi alanyok: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek, a kezelés időtartama alatt és legalább 5 hónapig az utolsó adag után a kezelésről
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5-szerese a normálérték felső határának olyan betegeknél, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót
• A terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparint vagy warfarint) kapó betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
• A bal kamrai ejekciós frakció >= 50%, többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal mérve

Kizárási kritériumok:

• A kezelési célra jóváhagyott rákellenes terápia nem megengedett, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 héttel le kell állítani; a következők azonban megengedettek: a. endokrin terápia (szelektív ösztrogén receptor modulátor [SERM], aromatáz inhibitor, fulvesztrant) b. palliatív sugárterápia csontmetasztázisok esetén > 1 héttel a vizsgálati kezelés előtt c. stabil agyi áttétek és tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri (CNS) áttétek megengedettek, a betegnek stabil betegséget kell mutatnia központi idegrendszeri radiográfiás vizsgálattal >= 4 héttel a sugárterápia befejezése után és >= 2 héttel a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása után
• A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események (AE), amelyek nem szűntek meg =<1-ig, kivéve az alopecia és a neuropathia
• 3. vagy magasabb fokozatú neuropátia, amelyet korábbi kezelés vált ki, és amely a legjobb szupportív kezelés ellenére sem oldódik 2-es vagy az alatti fokozatra
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség
• Terhesség, szoptatás vagy szoptatás
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma , vagy sclerosis multiplex, a következő kivétellel: a. a pajzsmirigypótló hormont szedő, autoimmun hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra; b. kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelésben részesülnek, jogosultak a vizsgálatra; c. csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi feltételeknek: i. a kiütéseknek a testfelület < 10%-át ki kell terjedniük.; ii. a betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség; iii. nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai ágenseket, orális kalcineurin-inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel az elmúlt 12 hónapban
• Az alapállapot akut súlyosbodása az elmúlt 12 hónapban (psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatású vagy orális szteroidok)

• Ismert idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrő mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálat során:

  • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés; de: a. a hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a hepatitis C vírus (HCV) RNS-ére; b. a korábbi vagy megszűnt hepatitis B fertőzésben szenvedő betegek (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest teszt) alkalmasak, de mintát kell venniük a hepatitis B vírus kimutatására ( HBV) DNS és beutaló virológushoz a HBV reaktivációjának megfigyelésére
• Aktív tuberkulózis anamnézis, tünetek, fizikális vizsgálat, képalkotás alapján
• Súlyos fertőzések a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül

• Orális vagy IV antibiotikumot kapott a vizsgálati kezelés előtt 2 héten belül

  • A profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség
• A betegeknek vállalniuk kell, hogy nem kapnak élő, legyengített influenza elleni vakcinát (pl. FluMist) a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, a kezelés alatt vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül.
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok a vizsgálati kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyek várható gyógyító eredménnyel járnak (például megfelelően kezelt in situ méhnyak, bazális vagy laphámrák) rák vagy in situ ductalis karcinóma, amelyet sebészileg kezeltek gyógyító szándékkal), vagy aktív felügyelet alatt állnak a szokásos gondozási kezelés szerint (pl. krónikus limfocitás leukémia, Rai Stage 0)
• KOBIMETINIB-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK (CSAK AZ I. KOHOSZBAN):
• A retina patológiája a kórtörténetben vagy a szemészeti vizsgálaton kimutatott bizonyíték, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás/centrális serous chorioretinopathia (CSCR), a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek
• Kizárják azokat a betegeket, akik jelenleg a retina véna elzáródásának (RVO) következő kockázati tényezőivel rendelkeznek: (1) kontrollálatlan glaukóma intraokuláris nyomással >= 21 Hgmm (2) szérum koleszterin >= 2. fokozat (3) hipertrigliceridémia >= fokozat 2 (4) hiperglikémia (éhgyomri) >= 2. fokozat
• Pangásos szívelégtelenségben, veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek; bradyarrhythmiák, olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, kivéve, ha a vizsgálatvezető és/vagy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a QT-megnyúlás kockázata alacsony
• A következő élelmiszerek/kiegészítők fogyasztása tilos legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és alatt: (1) orbáncfű vagy hiperforin (erős CYP3A4 enziminduktor) (2) grapefruitlé (erős citokróm P450 CYP3A4 enzim inhibitor)
• AZ ATEZOLIZUMABBAL KAPCSOLATOS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
• Előzetes anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó szerekkel végzett kezelés: (a) Azok a betegek, akik korábban anti·CTLA-4 kezelésben részesültek, besorolhatók, feltéve, hogy a következő követelmények teljesülnek: (i) ) legalább 12 héttel az első anti-CTLA-4 adag beadása után és több mint 6 héttel az utolsó adag után; (ii) a kórelőzményben nem fordult elő súlyos, immunrendszerrel összefüggő káros hatás az anti-CTLA 4-ből (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE], 3. és 4. fokozat)
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel végzett kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-a-t vagy az interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 6 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés előtt
• Kezelés vizsgálati szerrel a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a daganatellenes nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül; a. akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre) kapó betegek bevonhatók; b. inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél megengedett
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Olyan betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át immunszuppresszáns kezelésben