Atezolizumab, kobimetinib a eribulin v léčbě pacientů s metastatickým zánětlivým karcinomem prsu rezistentním na chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a v souladu s požadavky protokolu studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Potvrzená diagnóza zánětlivého karcinomu prsu podle mezinárodních konsenzuálních kritérií: (1) nástup: rychlý nástup erytému prsu, edému a/nebo oranžového a/nebo teplého prsu, s nebo bez podkladové hmoty prsu (2) trvání : anamnéza takových nálezů ne více než 6 měsíců (3) rozsah: erytém zabírající alespoň 1/3 celého prsu (4) patologie: patologické potvrzení invazivního karcinomu
• Pacienti s recidivující nebo metastazující IBC po standardní systémové léčbě jsou způsobilí; pacienti, u kterých došlo k progresi onemocnění během standardní neoadjuvantní léčby na bázi antracyklinu nebo taxanu, jsou také vhodní. A. pacienti s HER2-pozitivním onemocněním musí mít alespoň 2 linie anti-HER2 terapie, včetně Perjeta a Kadcyla; b. předchozí léčba eribulinem je povolena
• Alespoň jedna metastatická léze upravitelná pro biopsii (aspirace jádra, děrování nebo tenkou jehlou [FNA]); pokud má pacient pouze lymfatické uzliny, jsou tyto uzliny považovány za vhodné, ale nebudou provedeny biopsie
• Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1), místní nebo vzdálené
• Jakýkoli estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR), stav HER2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 buněk/ul (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• Počet bílých krvinek (WBC) > 2500/ul (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• Počet lymfocytů >= 300/ul (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno 1. den])
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno 1. den])
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno 1. den])
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru =< 3 x ULN, mohou být zařazeni (získáno do 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN s výjimkou: Pacienti s postižením jater: AST a/nebo ALT =< 5 x ULN (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN s výjimkou: Pacienti s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza =< 5 x ULN (získáno během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta (získaného během 14 dnů před první léčbou ve studii [PD okno, den 1])
• U žen ve fertilním věku nebo mužů: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně, během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce léčby
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN u pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci
• Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli dostávat stabilní dávku
• Ejekční frakce levé komory >= 50 % měřeno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie pro léčebné účely není povolena nebo je třeba ji zastavit alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny: a. endokrinní terapie (selektivní modulátor estrogenových receptorů [SERM], inhibitor aromatázy, fulvestrant) b. paliativní radioterapie kostních metastáz > 1 týden před studijní léčbou c. stabilní mozkové metastázy a asymptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) jsou povoleny, pacient musí vykazovat stabilní onemocnění podle rentgenové studie CNS >= 4 týdny od dokončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Nežádoucí příhody (AE) z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně =< 1, kromě alopecie a neuropatie
• Neuropatie stupně 3 nebo vyšší vyvolaná předchozí léčbou, která se nevyřešila na stupeň 2 nebo nižší navzdory nejlepší podpůrné péči
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Těhotenství, kojení nebo kojení
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barre syndrom nebo roztroušená skleróza, s následující výjimkou: a. pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon nahrazující štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii; b. pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí pro studii; C. pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky: i. vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.; ii. onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností; iii. žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (vyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)

• Známá anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT):

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C; ale: a. pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na RNA viru hepatitidy C (HCV); b. pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]), ale měli by odebrat vzorek na virus hepatitidy B ( HBV) DNA a odeslání k virologovi ke sledování reaktivace HBV
• Aktivní tuberkulóza na základě historie, symptomů, fyzikálního vyšetření, zobrazování
• Závažné infekce během 4 týdnů před léčbou ve studii, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před studijní léčbou

• Během 2 týdnů před studovanou léčbou dostávali perorální nebo IV antibiotika

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před léčbou studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat žádnou živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 28 dnů před podáním studijní léčby, během léčby nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před studijní léčbou, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo dlaždicobuněčné kůže rakovina nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0)
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ PRO KOBIMETINIB (POUZE PRO KOHORU I):
• Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatii (CSCR), okluzi retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají v současnosti následující rizikové faktory pro okluzi retinální vény (RVO): (1) nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem >= 21 mmHg (2) cholesterol v séru >= stupeň 2 (3) hypertriglyceridémie >= stupeň 2 (4) hyperglykémie (půst) >= stupeň 2
• Pacienti s městnavým srdečním selháním, vrozeným syndromem dlouhého QT; bradyarytmie, léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud hlavní zkoušející a/nebo ošetřující lékař nepovažuje riziko prodloužení QT za nízké
• Následující potraviny/doplňky jsou zakázány nejméně 7 dní před zahájením a během studijní léčby: (1) třezalka tečkovaná nebo hyperforin (silný induktor enzymu CYP3A4) (2) grapefruitová šťáva (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ SOUVISEJÍCÍ S ATEZOLIZUMABEM:
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami zaměřujícími se na dráhu: (a) mohou být zařazeni pacienti, kteří byli předtím léčeni anti·CTLA-4, za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky: (i ) minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky; (ii) žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] grade 3 and 4)
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-a nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před léčbou ve studii
• Léčba zkoumanou látkou během 4 týdnů před studovanou léčbou (nebo během pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší)
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před léčbou ve studii; A. mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost); b. je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Pacienti s předchozí transplantací solidních orgánů na antiimunosupresivech