Атезолизумаб, кобиметиниб и эрибулин в лечении пациентов с резистентным к химиотерапии метастатическим воспалительным раком молочной железы

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF) и соблюдение требований протокола исследования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Подтвержденный диагноз воспалительного рака молочной железы в соответствии с международными согласованными критериями: (1) начало: быстрое появление эритемы, отека и/или цвета «оранжевого цвета» молочной железы и/или теплой молочной железы с наличием или отсутствием основного образования молочной железы (2) продолжительность : такие находки в анамнезе не более 6 месяцев (3) степень: эритема, занимающая не менее 1/3 всей груди (4) патология: патологическое подтверждение инвазивной карциномы
• Пациенты с рецидивирующим или метастатическим РКК после стандартной системной терапии имеют право на участие; пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на фоне стандартной неоадъювантной терапии на основе антрациклинов или таксанов, также имеют право на участие. а. пациенты с HER2-позитивным заболеванием должны иметь как минимум 2 линии анти-HER2-терапии, включая Perjeta и Kadcyla; б. допускается предварительное лечение эрибулином
• По крайней мере, одно метастатическое поражение, поддающееся биопсии (пункционной, тонкоигольной или тонкоигольной аспирационной аспирации [FNA]); если у пациента есть только лимфатические узлы, они считаются излечимыми, но не подлежат биопсии.
• По крайней мере, один участок поддающегося измерению заболевания (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1), местный или отдаленный
• Любой рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR), статус HER2
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1500 клеток/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [день 1 окна PD])
• Количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [окно PD, день 1])
• Количество лимфоцитов >= 300/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [1-й день окна PD])
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [1-й день окна PD])
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [день окна ПД 1])
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) со следующим исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN (получен в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [PD окно, день 1])
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН, за исключением: Пациенты с поражением печени: АСТ и/или АЛТ = < 5 x ВГН (полученные в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [окно PD, 1 день])
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН, за исключением: Пациенты с подтвержденным поражением печени или метастазами в кости: щелочная фосфатаза = < 5 x ВГН (получено в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [окно PD, день 1])
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или клиренс креатинина > = 50 мл/мин на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (полученной в течение 14 дней до первого исследуемого лечения [окно PD, день 1])
• Для женщин детородного возраста или мужчин-субъектов: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год, в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы. лечения
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов
• Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.
• Фракция выброса левого желудочка >= 50 %, измеренная с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы

Критерий исключения:

• Любая утвержденная противораковая терапия для лечебных целей запрещена или должна быть прекращена как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее: a. эндокринная терапия (селективный модулятор рецепторов эстрогена [SERM], ингибитор ароматазы, фулвестрант) b. паллиативная лучевая терапия метастазов в костях за > 1 недели до исследуемого лечения c. стабильные метастазы в головной мозг и бессимптомное лечение метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) разрешены, пациент должен показать стабильную болезнь при рентгенографическом исследовании ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения кортикостероидов
• Нежелательные явления (НЯ) от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени = < 1, за исключением алопеции и невропатии.
• Нейропатия 3 степени или выше, вызванная предшествующим лечением, которая не разрешилась до степени 2 или ниже, несмотря на наилучшую поддерживающую терапию.
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени
• Беременность, лактация или кормление грудью
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующим исключением: а. пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании; б. пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании; в. пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении следующих условий: i. сыпь должна занимать < 10% площади поверхности тела; II. болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности; III. отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев
• Острые обострения основного заболевания в течение последних 12 месяцев (требующие применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)

• Известный анамнез идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки:

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С; но: а. пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК вируса гепатита С (ВГС); б. пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие, но должны взять пробу на вирус гепатита В ( ДНК HBV) и направление к вирусологу для наблюдения за реактивацией HBV
• Активный туберкулез на основании анамнеза, симптомов, физического осмотра, визуализации
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до исследуемого лечения

• Получали пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до исследуемого лечения.

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Пациенты должны согласиться не получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 28 дней до получения исследуемого препарата, во время лечения или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточная или плоскоклеточная опухоль кожи). рак или протоковая карцинома in situ, подвергающиеся хирургическому лечению с целью излечения) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai, стадия 0)
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОБИМЕТИНИБА (ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ I):
• Наличие в анамнезе или доказательство патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР), окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
• Пациенты будут исключены, если они в настоящее время имеют следующие факторы риска окклюзии вен сетчатки (ОВС): (1) неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением >= 21 мм рт. ст. (2) уровень холестерина в сыворотке >= степени 2 (3) гипертриглицеридемия >= степени 2 (4) гипергликемия (натощак) >= 2 степени
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, врожденным синдромом удлиненного интервала QT; брадиаритмии, препараты, удлиняющие интервал QT, если главный исследователь и/или лечащий врач не сочтут риск удлинения интервала QT низким
• Следующие продукты/добавки запрещены по крайней мере за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения: (1) зверобой или гиперфорин (мощный индуктор фермента CYP3A4) (2) грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4)
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С АТОЗОЛИЗУМАБОМ:
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, направленными на пути: (a) пациенты, которые ранее получали лечение анти·CTLA-4, могут быть включены в исследование при условии соблюдения следующих требований: (i ) минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы; (ii) отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от анти-CTLA 4 (Национальный институт рака [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] класс 3 и 4)
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-a или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до исследуемого препарата (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше)
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до исследуемого лечения; а. могут быть зачислены пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты); б. допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Пациенты с трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе, получающие антииммунодепрессанты.