Atezolizumab, Cobimetinib og Eribulin i behandling av pasienter med kjemoterapiresistent metastatisk inflammatorisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF) og følg kravene i studieprotokollen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Bekreftet diagnose av inflammatorisk brystkreft i henhold til internasjonale konsensuskriterier: (1) innsettende: raskt innsettende brysterytem, ​​ødem og/eller peau d'orange og/eller varmt bryst, med eller uten en underliggende brystmasse (2) varighet : historie med slike funn ikke mer enn 6 måneder (3) omfang: erytem som opptar minst 1/3 av hele brystet (4) patologi: patologisk bekreftelse av invasivt karsinom
• Pasienter med tilbakevendende eller metastatisk IBC etter standard systemisk terapi er kvalifisert; Pasienter som har sykdomsprogresjon mens de får standard antracyklin- eller taxanbasert neoadjuvant terapi er også kvalifisert. en. pasienter med HER2-positiv sykdom må ha hatt minst 2 linjer med anti-HER2-behandling, inkludert Perjeta og Kadcyla; b. tidligere eribulinbehandling er tillatt
• Minst én metastatisk lesjon som kan endres for biopsi (kjerne-, punch- eller finnålsaspirasjon [FNA]); hvis pasienten kun har lymfeknuter, anses disse som mottagelige, men vil ikke bli biopsiert
• Minst ett sted for målbar sykdom (per responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1), lokalt eller fjernt
• Enhver østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR), HER2-status
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/uL (oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen [PD-vindu dag 1])
• Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2500/uL (oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen [PD-vindu, dag 1])
• Lymfocyttantall >= 300/uL (oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen [PD-vindu dag 1])
• Blodplateantall >= 100 000/uL (oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling [PD-vindu dag 1])
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen [PD-vindu dag 1])
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan rekrutteres (oppnås innen 14 dager før første studiebehandling [PD vindu, dag 1])
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med unntak: Pasienter med leverpåvirkning: ASAT og/eller ALAT =< 5 x ULN (oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling [PD-vindu, dag 1])
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med unntak: Pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN (oppnådd innen 14 dager før første studiebehandling [PD-vindu, dag 1])
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min på grunnlag av Cockcroft-Gault glomerulære filtrasjonshastighetsestimat (oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen [PD-vindu, dag 1])
• For kvinner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år, i løpet av behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av behandling
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon
• Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 50 % målt ved multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram

Ekskluderingskriterier:

• Enhver godkjent kreftbehandling for behandlingsformål er ikke tillatt, eller må stoppes minst 2 uker før oppstart av studiebehandling; men følgende er tillatt: a. endokrin terapi (selektiv østrogenreseptormodulator [SERM], aromatasehemmer, fulvestrant) b. palliativ strålebehandling for benmetastaser > 1 uke før studiebehandling c. stabil hjernemetastase og asymptomatisk behandlede sentralnervesystem (CNS) metastaser er tillatt, pasienten må vise stabil sykdom ved CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
• Bivirkninger (AE) fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad =< 1 bortsett fra alopecia og nevropati
• Grad 3 eller høyere nevropati indusert fra tidligere behandling, som ikke er løst til grad 2 eller lavere til tross for best støttende behandling
• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom
• Graviditet, amming eller amming
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak: a. pasienter med autoimmun hypotyreose i anamnesen som bruker tyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien; b. pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien; c. pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser: i. utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.; ii. sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider; iii. ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høypotens eller orale steroider)

• Kjent historie med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning:

  • Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon; men: a. pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for hepatitt C-virus (HCV) RNA; b. pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert, men bør ta prøver for hepatitt B-virus ( HBV) DNA og henvisning til virolog for å overvåke HBV-reaktivering
• Aktiv tuberkulose basert på historie, symptomer, fysisk undersøkelse, bildediagnostikk
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før studiebehandling

• Fikk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før studiebehandling

  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før studiebehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Pasienter må samtykke i å ikke motta noen levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 28 dager før studiebehandling, under behandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før studiebehandlingen, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhud kreft, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller gjennomgår aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai Stage 0)
• COBIMETINIB-SPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER (KUN FOR KOHORT I):
• Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati (CSCR), retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Pasienter vil bli ekskludert dersom de for øyeblikket har følgende risikofaktorer for retinal veneokklusjon (RVO): (1) ukontrollert glaukom med intraokulært trykk >= 21 mmHg (2) serumkolesterol >= grad 2 (3) hypertriglyseridemi >= grad 2 (4) hyperglykemi (fastende) >= grad 2
• Pasienter med kongestiv hjertesvikt, medfødt lang QT-syndrom; bradyarytmier, legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre hovedforsker og/eller behandlende lege anser risikoen for QT-forlengelse for å være lav
• Følgende matvarer/kosttilskudd er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling: (1) Johannesurt eller hyperforin (kraftig CYP3A4-enzyminduser) (2) grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4-enzymhemmer)
• ATEZOLIZUMAB-RELATERTE UTSLUTTELSESKRITERIER:
• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoff- eller pathway-målrettende midler: (a) pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti·CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt: (i ) minimum 12 uker fra den første dosen av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra den siste dosen; (ii) ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] grad 3 og 4)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før studiebehandlingen
• Behandling med undersøkelsesmiddel innen 4 uker før studiebehandling (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst)
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før studiebehandling; en. pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose av deksametason mot kvalme) kan bli registrert; b. bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Pasienter med tidligere solid organtransplantasjon på anti-immunsuppressiva