Atezolizumab, kobimetynib i erybulina w leczeniu pacjentów z opornym na chemioterapię zapalnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) i zgodność z wymogami protokołu badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Potwierdzone rozpoznanie zapalnego raka piersi zgodnie z międzynarodowymi kryteriami konsensusu: (1) początek: szybki początek rumienia, obrzęku i/lub koloru soczystego pomarańczy i/lub ciepła pierś, z guzem piersi lub bez niego (2) czas trwania : historia takich zmian nie dłuższa niż 6 miesięcy (3) zasięg: rumień zajmujący co najmniej 1/3 całej piersi (4) patologia: patologiczne potwierdzenie raka inwazyjnego
• Kwalifikują się pacjenci z nawracającym lub przerzutowym IBC po standardowej terapii systemowej; kwalifikują się również pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby podczas otrzymywania standardowej terapii neoadjuwantowej opartej na antracyklinach lub taksanach. A. pacjenci z chorobą HER2-dodatnią muszą mieć co najmniej 2 linie terapii anty-HER2, w tym Perjeta i Kadcyla; B. dozwolone jest wcześniejsze leczenie erybuliną
• Co najmniej jedna zmiana przerzutowa nadająca się do biopsji (aspiracja gruboigłowa, punktowa lub cienkoigłowa [FNA]); jeśli pacjent ma tylko węzły chłonne, uważa się je za podatne, ale nie zostaną poddane biopsji
• Co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1), miejscowe lub odległe
• Dowolny receptor estrogenowy (ER), receptor progesteronowy (PR), status HER2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/ul (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD dzień 1])
• Liczba białych krwinek (WBC) > 2500/ul (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD, dzień 1])
• Liczba limfocytów >= 300/ul (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD dzień 1])
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD dzień 1])
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (oznaczona w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD dzień 1])
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy = < 3 x GGN może zostać włączone (uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem w ramach badania [PD okienko, dzień 1])
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x GGN z wyjątkiem: Pacjenci z zajęciem wątroby: AspAT i (lub) AlAT =< 5 x GGN (oznaczone w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD, dzień 1])
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN z wyjątkiem: Pacjenci z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości: fosfataza alkaliczna =< 5 x GGN (oznaczona w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD, dzień 1])
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta (uzyskanego w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem [okno PD, dzień 1])
• Dla kobiet w wieku rozrodczym lub mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN u pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50% mierzona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa do celów leczenia jest niedozwolona lub należy ją przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia; jednakże dozwolone są: a. hormonoterapia (selektywny modulator receptora estrogenowego [SERM], inhibitor aromatazy, fulwestrant) b. paliatywna radioterapia przerzutów do kości > 1 tydzień przed badanym leczeniem c. dopuszczalne są stabilne przerzuty do mózgu i bezobjawowe leczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pacjent musi wykazywać stabilizację choroby w badaniu radiologicznym OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Zdarzenia niepożądane (AE) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia =< 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii
• Neuropatia stopnia 3. lub wyższego wywołana wcześniejszym leczeniem, która nie ustępuje do stopnia 2. lub niższego pomimo najlepszego leczenia podtrzymującego
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby
• Ciąża, laktacja lub karmienie piersią
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującym wyjątkiem: a. do badania kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy; B. do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują insulinę; C. pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni) pod warunkiem spełnienia następujących warunków: wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała; II. choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania; iii. brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Ostre zaostrzenie choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)

• Znana historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.)

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C; ale: A. pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV); B. pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się, ale powinni pobrać próbki na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B ( HBV) DNA i skierowanie do wirusologa w celu monitorowania reaktywacji HBV
• Aktywna gruźlica na podstawie wywiadu, objawów, badania fizykalnego, obrazowania
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku

• Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem

  • Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed leczeniem w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie żadnej żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np.
• Nowotwory inne niż badana choroba w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry rak lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai, stopień 0)
• SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA KOBIMETYNIBU (TYLKO DLA KOHOTY I):
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki / centralnej surowiczej chorioretinopatii (CSCR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli obecnie występują u nich następujące czynniki ryzyka zakrzepu żyły siatkówki (RVO): (1) niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym >= 21 mmHg (2) cholesterol w surowicy >= stopień 2 (3) hipertriglicerydemia >= stopień 2 (4) hiperglikemia (na czczo) >= stopnia 2
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT; bradyarytmie, leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że główny badacz i/lub lekarz prowadzący uzna, że ​​ryzyko wydłużenia odstępu QT jest niskie
• Następujące pokarmy/suplementy są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i podczas leczenia w ramach badania: (1) ziele dziurawca lub hiperforyna (silny induktor enzymu CYP3A4) (2) sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4)
• KRYTERIA WYKLUCZENIA ZWIĄZANE Z ATEZOLIZUMABEM:
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak: (a) pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie anty·CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań: (i ) minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki; (ii) brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym z anty-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] stopnia 3 i 4)
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-a lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie badanym środkiem w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy)
• leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem; A. pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania; B. dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego leczeni lekami przeciwimmunosupresyjnymi