Atezolizumab, Cobimetinib og Eribulin til behandling af patienter med kemoterapi-resistent metastatisk inflammatorisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) og overholde kravene i undersøgelsesprotokollen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Bekræftet diagnose af inflammatorisk brystkræft i henhold til internationale konsensuskriterier: (1) indtræden: hurtig indtræden af ​​brysterytem, ​​ødem og/eller peau d'orange og/eller varmt bryst, med eller uden en underliggende brystmasse (2) varighed : historie med sådanne fund ikke mere end 6 måneder (3) omfang: erytem optager mindst 1/3 af hele brystet (4) patologi: patologisk bekræftelse af invasivt karcinom
• Patienter med tilbagevendende eller metastatisk IBC efter standard systemisk terapi er kvalificerede; Patienter, der har sygdomsprogression, mens de modtager standard antracyklin- eller taxanbaseret neoadjuverende behandling, er også kvalificerede. en. patienter med HER2-positiv sygdom skal have haft mindst 2 linjers anti-HER2-behandling, inklusive Perjeta og Kadcyla; b. forudgående eribulinbehandling er tilladt
• Mindst én metastatisk læsion, der kan ændres til biopsi (kerne-, punch- eller finnålsaspiration [FNA]); hvis patienten kun har lymfeknuder, anses disse for at være modtagelige, men vil ikke blive biopsieret
• Mindst ét ​​sted for målbar sygdom (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1), lokalt eller fjernt
• Enhver østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR), HER2-status
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500 celler/uL (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue dag 1])
• Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2500/uL (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue, dag 1])
• Lymfocyttal >= 300/uL (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue dag 1])
• Blodpladetal >= 100.000/uL (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue dag 1])
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue dag 1])
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, kan indskrives (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD vindue, dag 1])
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med undtagelse: Patienter med leverpåvirkning: ASAT og/eller ALAT =< 5 x ULN (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue, dag 1])
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN med undtagelse: Patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue, dag 1])
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedsestimation (opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling [PD-vindue, dag 1])
• For kvinder i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af behandling
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering
• Patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 50 % målt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram

Ekskluderingskriterier:

• Enhver godkendt anticancerterapi til behandlingsformål er ikke tilladt eller skal stoppes mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt: a. endokrin terapi (selektiv østrogenreceptormodulator [SERM], aromatasehæmmer, fulvestrant) b. palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 1 uge før studiebehandling c. stabil hjernemetastaser og asymptomatisk behandlede centralnervesystem (CNS) metastaser er tilladt, patienten skal vise stabil sygdom ved CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
• Uønskede hændelser (AE'er) fra tidligere anticancerbehandling, der ikke er gået over til grad =< 1 bortset fra alopeci og neuropati
• Grad 3 eller derover neuropati induceret fra tidligere behandling, som ikke er løst til grad 2 eller derunder på trods af bedste støttende behandling
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom
• Graviditet, amning eller amning
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelse: a. patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen; b. patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen; c. patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser: i. udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.; ii. sygdom er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider; iii. ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotens eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; højpotens eller orale steroider)

• Kendt historie med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning:

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C infektion; men: a. patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for hepatitis C-virus (HCV) RNA; b. patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede, men bør tage prøver for hepatitis B virus ( HBV) DNA og henvisning til virolog for at overvåge for HBV-reaktivering
• Aktiv tuberkulose baseret på historie, symptomer, fysisk undersøgelse, billeddannelse
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling

• Modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før studiebehandling

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Patienter skal acceptere ikke at modtage nogen levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 28 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling, under behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år forud for undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehud cancer eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stadium 0)
• COBIMETINIB-SPECIFIKKE EXKLUSIONSKRITERIER (KUN FOR KOHORT I):
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati (CSCR), retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Patienter vil blive udelukket, hvis de i øjeblikket har følgende risikofaktorer for retinal veneokklusion (RVO): (1) ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk >= 21 mmHg (2) serumkolesterol >= grad 2 (3) hypertriglyceridæmi >= grad 2 (4) hyperglykæmi (fastende) >= grad 2
• Patienter med kongestiv hjertesvigt, medfødt lang QT-syndrom; bradyarytmier, lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre den primære investigator og/eller behandlende læge vurderer, at risikoen for QT-forlængelse er lav
• Følgende fødevarer/kosttilskud er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling: (1) Perikum eller hyperforin (potent CYP3A4 enzyminducer) (2) grapefrugtjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzymhæmmer)
• ATEZOLIZUMAB-RELATEREDE EKKLUSIONSKRITERIER:
• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting-midler: (a) patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti·CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt: (i ) minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis; (ii) ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] grad 3 og 4)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før undersøgelsesbehandling
• Behandling med forsøgsmiddel inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst)
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling; en. patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes; b. brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Patienter med tidligere solid organtransplantation på anti-immunsuppressivt middel