Atezolizumab, Cobimetinib ed Eribulina nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario infiammatorio metastatico resistente alla chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato (ICF) firmato e conforme ai requisiti del protocollo di studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Diagnosi confermata di carcinoma mammario infiammatorio secondo i criteri di consenso internazionale: (1) insorgenza: rapida insorgenza di eritema mammario, edema e/o peau d'orange e/o seno caldo, con o senza una massa mammaria sottostante (2) durata : anamnesi di tali reperti non superiore a 6 mesi (3) estensione: eritema che occupa almeno 1/3 dell'intera mammella (4) patologia: conferma patologica di carcinoma invasivo
• Sono ammissibili i pazienti con IBC ricorrente o metastatico dopo terapia sistemica standard; sono ammissibili anche i pazienti che hanno una progressione della malattia mentre ricevono una terapia neoadiuvante standard a base di antracicline o taxani. UN. i pazienti con malattia HER2-positiva devono aver ricevuto almeno 2 linee di terapia anti-HER2, tra cui Perjeta e Kadcyla; B. è consentito un precedente trattamento con eribulina
• Almeno una lesione metastatica modificabile per biopsia (core, punch o agoaspirato [FNA]); se il paziente ha solo linfonodi, questi sono considerati suscettibili ma non saranno sottoposti a biopsia
• Almeno un sito di malattia misurabile (secondo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), locale o distante
• Qualsiasi recettore degli estrogeni (ER), recettore del progesterone (PR), stato HER2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/uL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD giorno 1])
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/uL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD, giorno 1])
• Conta dei linfociti >= 300/uL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD giorno 1])
• Conta piastrinica >= 100.000/uL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD giorno 1])
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD giorno 1])
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione: Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [PD finestra, giorno 1])
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN con l'eccezione: Pazienti con coinvolgimento epatico: AST e/o ALT =< 5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD, giorno 1])
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 x ULN con l'eccezione: Pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee: fosfatasi alcalina = < 5 x ULN (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento dello studio [finestra PD, giorno 1])
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault (ottenuta entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio [finestra PD, giorno 1])
• Per donne in età fertile o soggetti di sesso maschile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante
• I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata a scopo terapeutico non è consentita o deve essere interrotta almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti: a. terapia endocrina (modulatore selettivo del recettore degli estrogeni [SERM], inibitore dell'aromatasi, fulvestrant) b. radioterapia palliativa per metastasi ossee > 1 settimana prima del trattamento in studio c. sono consentite metastasi cerebrali stabili e metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate asintomatiche, il paziente deve mostrare malattia stabile mediante studio radiografico del SNC >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Eventi avversi (AE) da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado = < 1 ad eccezione di alopecia e neuropatia
• Neuropatia di grado 3 o superiore indotta da un trattamento precedente, che non si risolve al grado 2 o inferiore nonostante la migliore terapia di supporto
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
• Gravidanza, allattamento o allattamento
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con la seguente eccezione: a. i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio; B. i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio; C. i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi purché soddisfino le seguenti condizioni: i. l'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea; ii. la malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza; iii. nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
• Esacerbazioni acute della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che richiedono psoraleni più radiazione ultravioletta A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

• Anamnesi nota di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace:

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C; ma: A. i pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA del virus dell'epatite C (HCV); B. i pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B]) sono idonei, ma devono prelevare campioni per il virus dell'epatite B ( HBV) DNA e rinvio al virologo per monitorare la riattivazione dell'HBV
• Tubercolosi attiva basata su anamnesi, sintomi, esame fisico, imaging
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• - Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio

• - Ha ricevuto antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del trattamento in studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del trattamento in studio o anticipazione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• I pazienti devono accettare di non ricevere alcun vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nei 28 giorni precedenti il ​​trattamento in studio, durante il trattamento o nei 5 mesi successivi all'ultima dose di atezolizumab
• Tumori maligni diversi dalla malattia oggetto dello studio entro 5 anni prima del trattamento in studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, cute a cellule basali o squamose cancro o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica Stadio Rai 0)
• CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI PER COBIMETINIB (SOLO PER LA COORTE I):
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• I pazienti saranno esclusi se presentano attualmente i seguenti fattori di rischio per l'occlusione della vena retinica (RVO): (1) glaucoma non controllato con pressioni intraoculari >= 21 mmHg (2) colesterolo sierico >= grado 2 (3) ipertrigliceridemia >= grado 2 (4) iperglicemia (a digiuno) >= grado 2
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sindrome congenita del QT lungo; bradiaritmie, farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che il ricercatore principale e/o il medico curante ritengano che il rischio di prolungamento dell'intervallo QT sia basso
• I seguenti alimenti/integratori sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio: (1) erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4) (2) succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima citocromo P450 CYP3A4)
• CRITERI DI ESCLUSIONE CORRELATI AD ATEZOLIZUMAB:
• Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al percorso: (a) i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti·CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti: (i ) minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose; (ii) nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology for Cancer Adverse Effects CTCAE] grado 3 e 4)
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-a o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del trattamento in studio
• Trattamento con agente sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento in studio (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo)
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del trattamento in studio; UN. possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea); B. è consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Pazienti con precedente trapianto di organi solidi in trattamento con anti-immunosoppressori