Atezolizumab, cobimetinib y eribulina en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inflamatorio metastásico resistente a la quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y cumplir con los requisitos del protocolo del estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Diagnóstico confirmado de cáncer de mama inflamatorio de acuerdo con los criterios de consenso internacional: (1) aparición: aparición rápida de eritema mamario, edema y/o piel de naranja y/o mama caliente, con o sin una masa mamaria subyacente (2) duración : antecedentes de tales hallazgos no más de 6 meses (3) extensión: eritema que ocupa al menos 1/3 de toda la mama (4) patología: confirmación patológica de carcinoma invasivo
• Los pacientes con IBC recurrente o metastásico después de la terapia sistémica estándar son elegibles; los pacientes que tienen progresión de la enfermedad mientras reciben terapia neoadyuvante estándar basada en antraciclinas o taxanos también son elegibles. a. los pacientes con enfermedad HER2 positiva deben haber recibido al menos 2 líneas de terapia anti-HER2, incluidos Perjeta y Kadcyla; b. se permite el tratamiento previo con eribulina
• Al menos una lesión metastásica modificable para biopsia (aspiración con aguja gruesa, sacabocados o con aguja fina [PAAF]); si el paciente solo tiene ganglios linfáticos, estos se consideran susceptibles pero no serán biopsiados
• Al menos un sitio de enfermedad medible (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] 1.1), local o distante
• Cualquier receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), estado de HER2
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 células/uL (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de DP día 1])
• Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2500/uL (obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de PD, día 1])
• Recuento de linfocitos >= 300/uL (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [día 1 de ventana de PD])
• Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de DP día 1])
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de DP día 1])
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción: Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica =< 3 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [PD ventana, día 1])
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN con la excepción: Pacientes con compromiso hepático: AST y/o ALT =< 5 x ULN (obtenidas dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de PD, día 1])
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN con la excepción: Pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas: fosfatasa alcalina =< 5 x ULN (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de PD, día 1])
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min sobre la base de la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault (obtenida dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio [ventana de PD, día 1])
• Para mujeres en edad fértil o sujetos masculinos: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de < 1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica
• Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50 % medida mediante exploración o ecocardiograma de adquisición multigated (MUGA)

Criterio de exclusión:

• Cualquier terapia anticancerígena aprobada con fines de tratamiento no está permitida o debe suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente: a. terapia endocrina (modulador selectivo del receptor de estrógeno [SERM], inhibidor de la aromatasa, fulvestrant) b. radioterapia paliativa para metástasis óseas > 1 semana antes del tratamiento del estudio c. Se permiten metástasis cerebrales estables y metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas asintomáticas, el paciente debe mostrar enfermedad estable mediante un estudio radiográfico del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Eventos adversos (AE) de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a grado = < 1 excepto alopecia y neuropatía
• Neuropatía de grado 3 o superior inducida por un tratamiento previo, que no se resuelve a grado 2 o inferior a pesar de la mejor atención de apoyo
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Embarazo, lactancia o amamantamiento
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con la siguiente excepción: a. los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio; b. los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio; C. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones: i. la erupción debe cubrir < 10% del área de la superficie corporal; ii. la enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia; iii. ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)

• Antecedentes conocidos de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección:

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C; pero: un. los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC); b. los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles, pero deben tomar muestras para el virus de la hepatitis B ( HBV) ADN y derivación a un virólogo para monitorear la reactivación del HBV
• Tuberculosis activa basada en antecedentes, síntomas, examen físico, imágenes
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio

• Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Los pacientes deben aceptar no recibir ninguna vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist) dentro de los 28 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio, durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o de células escamosas). cáncer o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o sometido a vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica en estadio Rai 0)
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE COBIMETINIB (SOLO PARA LA COHORTE I):
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular
• Los pacientes serán excluidos si actualmente tienen los siguientes factores de riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR): (1) glaucoma no controlado con presiones intraoculares >= 21 mmHg (2) colesterol sérico >= grado 2 (3) hipertrigliceridemia >= grado 2 (4) hiperglucemia (en ayunas) >= grado 2
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de QT prolongado congénito; bradiarritmias, medicamentos que prolongan el intervalo QT a menos que el investigador principal y/o el médico tratante consideren que el riesgo de prolongación del intervalo QT es bajo
• Los siguientes alimentos/suplementos están prohibidos al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo: (1) hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima CYP3A4) (2) jugo de pomelo (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4)
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN RELACIONADOS CON ATEZOLIZUMAB:
• Tratamiento previo con anti-PD-1, o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía: (a) los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4 pueden ser inscritos, siempre que se cumplan los siguientes requisitos: (i ) mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis; (ii) sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario de anti-CTLA 4 (terminología común para los efectos adversos del cáncer CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]] grados 3 y 4)
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-a o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del tratamiento del estudio
• Tratamiento con agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio; a. los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse; b. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes con trasplante de órgano sólido previo en tratamiento con antiinmunosupresores