Distribution des métastases ganglionnaires dans le carcinome de l'œsophage (TIGER)

Objectif principal:

L'objectif de l'étude TIGER est d'évaluer la distribution des métastases ganglionnaires dans les échantillons de carcinome de l'œsophage après une œsophagectomie transthoracique avec au moins une lymphadénectomie à 2 champs.

Objectif(s) secondaire(s) :

• Précision des diagnostics préopératoires (en particulier EUS et PET-CT) et valeur ajoutée de l'EBUS (échographie endobronchique) à la stadification existante avec EUS (échographie endoscopique)/PET-CT
• Valeur pronostique des différentes stations ganglionnaires
• Survie globale et sans maladie à 3 et 5 ans
• Modèle de distribution des récidives ou des métastases
• Nombre de ganglions lymphatiques prélevés chez les patients traités avec et sans chimioradiothérapie néo-adjuvante
• Fréquence des sautes de métastases ganglionnaires
• Rapport des métastases nodales à l'intérieur et à l'extérieur du champ de rayonnement o Les métastases ganglionnaires seront définies comme étant à l'intérieur ou à l'extérieur des nœuds du champ de rayonnement.

Étudier le design:

TIGER est une étude de cohorte observationnelle multinationale. La durée de l'étude sera d'environ 7 ans (2 ans d'inclusion, 5 ans de suivi). Les centres participants sont répartis dans 18 pays.

Calcul de la taille de l'échantillon :

En 2012, l'incidence du cancer de l'œsophage était de 456 000 nouveaux cas dans le monde. Seul un faible pourcentage de patients atteints d'un cancer de l'œsophage présentent une maladie curable au moment du diagnostic. Notre objectif est d'inclure tous les patients atteints d'une maladie résécable dans les centres participants sur une période de 2 ans. Notre objectif est d'inclure 5000 patients. Ce nombre suffit (i) à des fins descriptives et (ii) au regroupement des profils de diffusion des métastases en sous-groupes significatifs au sein de strates prédéfinies (patients atteints d'un adénocarcinome ou d'un carcinome épidermoïde, avec et sans traitement néoadjuvant, différentes hauteurs de tumeur et profondeurs d'invasion, et après une 2 - ou lymphadénectomie à 3 champs).

Modalités d'étude :

Les patients ne subiront aucune procédure supplémentaire pour l'étude. Il s'agit d'une étude observationnelle uniquement. Les patients seront traités conformément aux directives nationales.

Suivi:

Les patients seront suivis pendant 5 ans après l'opération conformément aux directives nationales. Le suivi sera programmé tous les trois mois la première année, tous les six mois la seconde jusqu'à la quatrième année et une fois par an jusqu'à la cinquième année. Les enquêtes sont menées conformément aux directives nationales. Aux Pays-Bas, elles sont réalisées sur indication des plaintes des patients.

Analyses statistiques:

Paramètre(s) principal(aux) de l'étude :

Les nombres et pourcentages de ganglions lymphatiques réséqués et de métastases ganglionnaires seront indiqués par station ganglionnaire. L'emplacement de la tumeur et la profondeur de l'invasion seront classés. Les patients atteints d'adénocarcinome et de carcinome épidermoïde et les patients avec et sans traitement néoadjuvant seront analysés séparément. Les patients après une lymphadénectomie à 2 ou 3 champs seront également analysés séparément.

Paramètre(s) secondaire(s) d'étude :

La sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives de l'EUS et du PET-CT seront rapportées. La morbidité et la mortalité périopératoires seront résumées de manière descriptive. Pour chaque groupe de patients mentionné en 5.4, des analyses de grappes exploratoires seront effectuées pour identifier des sous-groupes de patients présentant différents modèles de métastases ganglionnaires, localisations tumorales et profondeurs d'invasion. D'autres caractéristiques potentiellement pertinentes au moment de la chirurgie comme l'âge, le sexe, la différenciation tumorale, la croissance vaso-invasive seront incluses dans l'analyse. Aucune restriction ne sera appliquée au nombre de grappes dans chaque analyse, mais le rapport de la plus grande taille de grappe à la plus petite taille de grappe ne doit de préférence pas dépasser la valeur de 3 et/ou la plus petite taille de grappe doit être au minimum de 30 patients. Les caractéristiques introduisant des valeurs aberrantes de patients seront exclues et on devrait en outre être en mesure d'attribuer une signification aux profils de grappes résultants. On notera les clusters qui montrent le phénomène de saut de métastases. Les clusters résultants seront évalués pour le schéma de diffusion des futures métastases au cours du suivi (analyse descriptive), le nombre de futures métastases au cours du suivi (régression de Poisson ou équation d'estimation généralisée, selon le cas), pour 3 et 5 ans survie globale et sans maladie (analyse de survie de Kaplan-Meier). L'analyse multivariée sera effectuée à l'aide de la méthode de régression des risques de Cox. L'analyse univariée, y compris tous les paramètres de base, servira de base au modèle de régression multivariée des risques de Cox. Les variables montrant une association (p < 0,10) avec la survie dans l'analyse univariée seront incluses dans l'analyse multivariée. L'âge et le sexe seront inclus dans toutes les analyses multivariées. Les résultats sont présentés sous forme de rapport de risque avec un intervalle de confiance exact à 95 % (IC à 95 %). Après 5 ans de suivi, l'indice d'efficacité sera déterminé (incidence des métastases dans une zone (%) x taux de survie globale à 5 ans (%)). Un test du log-rank, un test U de Mann-Whitney ou un test χ2 sera utilisé comme indiqué pour comparer les groupes. Une valeur de p < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. L'analyse statistique sera effectuée avec le logiciel SPSS 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Aucune analyse de puissance formelle ni aucun calcul de taille d'échantillon ne seront effectués, mais les 5 000 inclusions suffiront pour une étude exploratoire.

Autres paramètres d'étude :

Les caractéristiques de base seront présentées dans un tableau de base. Les données cliniques et pathologiques seront présentées dans des tableaux séparés.

Population étudiée :

La gestion centrale des données est organisée via la base de données sécurisée TIGER disponible sur TIGERstudy.net. L'inclusion des patients et l'enregistrement des données de ces patients seront effectués par le PI local participant, le chirurgien ou le boursier du centre qu'ils représentent sur le site Web de TIGER. Le PI local est responsable de l'inclusion et de l'enregistrement des données de tous les patients éligibles dans son centre.

Tous les patients atteints d'un carcinome de l'œsophage résécable subissant une résection transthoracique de l'œsophage sont éligibles pour l'inclusion.

Les patients seront traités conformément aux directives nationales et pourront être traités de manière néo-adjuvante par chimiothérapie ou chimioradiothérapie. Une œsophagectomie avec une lymphadénectomie en 2 ou 3 étapes sera réalisée suivie d'une sonde gastrique ou d'une interposition colique pour la reconstruction. Toutes les stations de ganglions lymphatiques seront excisées et envoyées séparément pour un examen pathologique. L'évaluation microscopique initiale sera effectuée par coloration H&E standard. En cas de suspicion de micro-métastases ou de cellules tumorales isolées dans le ganglion lymphatique, ou en cas de suspicion de cellules tumorales résiduelles chez les patients ayant une réponse extensive au traitement néoadjuvant, des colorations complémentaires à la kératine seront réalisées. Pour l'étude TIGER, une nouvelle classification des ganglions lymphatiques est conçue et les ganglions lymphatiques seront enregistrés selon ce système de classification. Les patients seront suivis pendant 5 ans après l'opération.