Cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) CD19/CD22 avec ou sans NKTR-255 chez les adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires

Pour la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL)

1. Diagnostic confirmé de LAL à cellules B récidivante ou réfractaire de l'un des types suivants :

   • Maladie réfractaire à la chimiothérapie chez les sujets atteints de LAL-B, définie comme une progression ou une maladie stable après une ligne de traitement.
   • Récidive de la maladie après avoir obtenu une RC.
2. Les sujets présentant une maladie résiduelle minimale (MRM) persistante ou en rechute (par cytométrie en flux, PCR, FISH ou séquençage de nouvelle génération) nécessitent une vérification de la positivité de la MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
3. Les sujets atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (Ph+ALL) positifs au chromosome de Philadelphie sont éligibles s'ils ont progressé après avoir reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).
4. Sujets présentant une récidive de rechute isolée du SNC après avoir obtenu une rémission complète (CR) ; en cas de rechute avec MRD, il faudra vérifier la positivité MRD à deux reprises à au moins 4 semaines d'intervalle.
5. Expression positive de CD19 - L'expression de CD19 est requise à tout moment depuis le diagnostic. Si le patient a reçu un traitement ciblé anti-CD19 (c. Blinatumomab ou cellules CD19-CAR T), l'expression de CD19 doit ensuite être démontrée. L'expression de CD19 peut être détectée par immunohistochimie ou par cytométrie en flux. Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque sujet. En général, l'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques, la cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse.
6. Les sujets qui ont subi une GCS autologue avec progression de la maladie ou rechute après la GCS sont éligibles. Les sujets qui ont subi une SCT allogénique seront éligibles si, en plus de répondre à d'autres critères d'éligibilité, ils présentent des preuves elelino de GVHD et ont été sans agents immunosuppresseurs pendant au moins 30 jours.
7. Les sujets qui ont déjà subi un traitement anti-CD19 ou anti-CD22 CAR doivent être au moins 30 jours après la perfusion de CAR et peuvent ne pas avoir d'efficacité de persistance des cellules CAR T dans les échantillons de sang (taux circulants de cellules génétiquement modifiées de> / = 5% par cytométrie en flux.
8. Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable. Les lésions qui ont déjà été irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.

9. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis toute thérapie systémique antérieure au moment où le sujet est prévu pour la leucaphérèse, à l'exception de la thérapie par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique, qui nécessite 5 demi-vies.

   Des exceptions:

   1. Il n'y a pas de restriction de temps en ce qui concerne la chimiothérapie intrathécale antérieure (incl. stéroïdes) à condition qu'il y ait un rétablissement complet de tout effet toxique aigu ;
   2. Les sujets qui suivent une chimiothérapie d'entretien standard de type LAL (vincristine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate oral) peuvent être inscrits à condition que la chimiothérapie soit interrompue au moins 1 semaine ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant l'aphérèse.
   3. Les sujets recevant une corticothérapie à des doses de remplacement physiologiques (≤ 5 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) ne sont autorisés qu'à condition qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de la dose pendant au moins 2 semaines avant le début de l'aphérèse ;
   4. Pour la radiothérapie : la radiothérapie doit avoir été effectuée au moins 3 semaines avant l'aphérèse, à l'exception du fait qu'il n'y a pas de restriction de temps si le volume de moelle osseuse traité est inférieur à 10 % et que le sujet présente une maladie mesurable/évaluable en dehors du port de rayonnement.
10. Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à ≤ Grade 1 (sauf pour les toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie)
11. 18 ans ou plus
12. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0, 1 ou 2 ; ou Karnofsky ≥ 60%

13. Fonction normale des organes et de la moelle (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire le filgrastim, la transfusion)

    1. NAN ≥ 1000/uL*
    2. Numération plaquettaire ≥ 50 000/uL*
    3. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 300/uL*
    4. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :
    5. Créatinine ≤ 2 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
    6. ALT ou AST sérique ≤ 5x LSN (une ALT/AST élevée associée à une atteinte de leucémie ou de lymphome du foie ne disqualifiera pas un sujet ; une seule valeur requise pour l'éligibilité).
    7. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
    8. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un ECHO, MUGA ou IRM cardiaque [réalisé dans les 180 jours ou après le traitement à base d'anthracycline le plus récent ou la radiothérapie médiastinale (selon la plus récente)]
    9. Aucun résultat ECG cliniquement significatif
    10. Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif
    11. Saturation en oxygène de base > 92 % à l'air ambiant * Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une cytopénie si l'investigateur estime qu'elle est due à une leucémie/lymphome sous-jacent.
14. Les sujets présentant une atteinte du SNC sont éligibles tant qu'il n'y a pas de signes ou de symptômes manifestes qui, selon l'évaluation de l'investigateur, masqueraient ou interféreraient avec l'évaluation neurologique de la toxicité.
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer)
16. Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatif de lymphodéplétion ou 1 mois après la dernière dose de NKTR_255, selon la plus tard.
17. Capacité à donner un consentement éclairé. Doit être en mesure de donner un consentement éclairé. Les sujets incapables de donner un consentement éclairé ne seront pas éligibles pour cette étude.

=ÉLIGIBILITÉ POUR RECEVOIR NKTR-255=

• A reçu une perfusion CD19/CD22 CAR-T
• Pas de grade persistant ≥ 1 CRS ou supérieur à la fièvre de grade 1 dans les 12 heures précédant la perfusion de NKTR-255
• Aucun SRC de grade 4 dans les 96 heures précédant la perfusion de NKTR-255
• Aucune neurotoxicité persistante de grade ≥ 2 le jour de la perfusion de NKTR-255
• Aucune neurotoxicité antérieure de grade ≥ 3 d'une durée > 48 heures à tout moment avant la perfusion de NKTR-255
• NAN ≥ 1000/µL
• Aucune intervention avec le tocilizumab et/ou la dexaméthasone dans les 48 heures précédant la perfusion de NKTR-255
• Aucune infection(s) active(s), grave(s) et non contrôlée(s)
• Aucune contre-indication selon l'évaluation du PI
• Espérance de vie > 30 jours

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf si la maladie est indemne depuis au moins 3 ans. À la discrétion du chercheur principal, les sujets en rémission pendant 1 à 2 ans avant l'inscription peuvent être considérés comme éligibles après avoir examiné la nature d'une autre tumeur maligne, la probabilité de récidive pendant un an après le traitement CAR et l'impact d'un traitement antérieur sur le risque de CD19 /Cellules T CD22-CAR. Les sujets en rémission <1 an ne sont pas éligibles.

   • Exception : cancer de la peau autre que le mélanome ou carcinome in situ (p. ex. col de l'utérus, vessie, sein) est admissible.
   • L'hormonothérapie chez les sujets en rémission > 1 an sera autorisée.
2. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif.

3. Antécédents connus d'infection par l'un des éléments suivants :

   • VIH
   • Hépatite B (AgHBs positif)
   • Virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
4. Présence d'un trouble convulsif, d'une ischémie / hémorragie cérébrovasculaire, d'une démence, d'une maladie cérébelleuse ou de toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut nuire à la capacité d'évaluer la neurotoxicité.
5. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription
6. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement à l'étude
7. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude
8. Femmes enceintes ou allaitantes
9. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou qu'il se conforme aux exigences de participation à l'étude.
10. Traitement antérieur par interleukine-2 ou interleukine-15.
11. Diagnostic confirmé de LAL biphénotypique à cellules BT en rechute/réfractaire
12. Immunodéficience primaire ou antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années