CD19/CD22 Chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen mit oder ohne NKTR-255 bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen

Bei akuter lymphoblastischer Leukämie B (ALL)

1. Bestätigte Diagnose einer rezidivierten oder refraktären B-Zell-ALL eines der folgenden Typen:

   • Chemotherapie-refraktäre Erkrankung bei Patienten mit B-ALL, definiert als Progression oder stabile Erkrankung nach einer Therapielinie.
   • Wiederauftreten der Krankheit nach Erreichen von CR.
2. Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung (MRD) (durch Durchflusszytometrie, PCR, FISH oder Next-Generation-Sequencing) müssen zweimal im Abstand von mindestens 4 Wochen auf MRD-Positivität überprüft werden.
3. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind berechtigt, wenn sie nach Erhalt eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) fortschritten.
4. Patienten mit erneutem Auftreten eines isolierten ZNS-Rezidivs nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR); bei einem Rückfall mit MRD ist eine zweimalige Überprüfung der MRD-Positivität im Abstand von mindestens 4 Wochen erforderlich.
5. Positive CD19-Expression – Die CD19-Expression ist zu jedem Zeitpunkt seit der Diagnose erforderlich. Wenn der Patient eine zielgerichtete Anti-CD19-Therapie erhalten hat (d. h. Blinatumomab oder CD19-CAR-T-Zellen), dann muss die CD19-Expression nachträglich nachgewiesen werden. Die CD19-Expression kann durch Immunhistochemie oder durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe in jedem Subjekt am leichtesten verfügbar ist. Im Allgemeinen wird die Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, die Durchflusszytometrie wird für periphere Blut- und Knochenmarkproben verwendet.
6. Probanden, die sich einer autologen SCT mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien einen Elelino-Beweis für GVHD haben und mindestens 30 Tage lang keine immunsuppressiven Mittel erhalten haben.
7. Patienten, die sich zuvor einer Anti-CD19- oder Anti-CD22-CAR-Therapie unterzogen haben, müssen mindestens 30 Tage nach der CAR-Infusion sein und dürfen keine Wirksamkeit der Persistenz von CAR-T-Zellen in Blutproben aufweisen (zirkulierende Spiegel genetisch modifizierter Zellen von >/= 5 % durch Durchflusszytometrie.
8. Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde.

9. Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert.

   Ausnahmen:

   1. Es besteht keine zeitliche Beschränkung hinsichtlich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie (inkl. Steroide), vorausgesetzt, es erfolgt eine vollständige Erholung von akuten toxischen Wirkungen;
   2. Probanden, die sich einer Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin oder orales Methotrexat) unterziehen, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die Chemotherapie mindestens 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Apherese unterbrochen wird.
   3. Patienten, die eine Steroidtherapie mit physiologischen Ersatzdosen (≤ 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) erhalten, sind nur erlaubt, sofern mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese keine Dosiserhöhung stattgefunden hat;
   4. Für die Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Apherese abgeschlossen sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Proband außerdem eine messbare/auswertbare Erkrankung außerhalb der Apherese hat Strahlungsanschluss.
10. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie)
11. Alter 18 oder älter
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2; oder Karnofsky ≥ 60 %

13. Normale Organ- und Markfunktion (unterstützende Behandlung ist gemäß institutionellen Standards erlaubt, d. h. Filgrastim, Transfusion)

    1. ANC ≥ 1000/µL*
    2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl*
    3. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 300/µL*
    4. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion definiert als:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
    6. Serum ALT oder AST ≤ 5x ULN (Erhöhte ALT/AST in Verbindung mit Leukämie oder Lymphombeteiligung der Leber disqualifizieren einen Probanden nicht; nur ein Wert ist für die Eignung erforderlich).
    7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom.
    8. Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss, bestimmt durch ein ECHO, MUGA oder Herz-MRT [durchgeführt innerhalb von 180 Tagen oder nach der letzten Anthrazyklin-basierten Behandlung oder mediastinalen Strahlentherapie (je nachdem, was zuletzt war)]
    9. Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
    10. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
    11. Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft * Ein Proband wird nicht wegen Zytopenie ausgeschlossen, wenn der Prüfer der Meinung ist, dass dies auf eine zugrunde liegende Leukämie/Lymphom zurückzuführen ist.
14. Probanden mit ZNS-Beteiligung sind geeignet, solange es keine offensichtlichen Anzeichen oder Symptome gibt, die bei der Bewertung des Prüfarztes die neurologische Bewertung der Toxizität maskieren oder beeinträchtigen würden.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig)
16. Probanden im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Lymphdepletionsschemas oder 1 Monat nach der letzten Dosis von NKTR_255, je nachdem, was der Fall ist, zu praktizieren später.
17. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Muss in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu geben. Probanden, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, sind für diese Studie nicht geeignet.

=BERECHTIGUNG ZUM ERHALT VON NKTR-255=

• Erhielt eine CD19/CD22 CAR-T-Infusion
• Kein anhaltendes CRS Grad ≥ 1 oder Fieber größer als Grad 1 innerhalb von 12 Stunden vor der NKTR-255-Infusion
• Kein CRS Grad 4 innerhalb von 96 Stunden vor der NKTR-255-Infusion
• Keine anhaltende Neurotoxizität Grad ≥ 2 am Tag der NKTR-255-Infusion
• Keine frühere Neurotoxizität Grad ≥ 3 von > 48 Stunden Dauer zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Infusion von NKTR-255
• ANC ≥ 1000/µL
• Keine Intervention mit Tocilizumab und/oder Dexamethason innerhalb von 48 Stunden vor der NKTR-255-Infusion
• Keine aktive, schwerwiegende und unkontrollierte Infektion(en)
• Keine Kontraindikationen nach Einschätzung des PI
• Lebenserwartung > 30 Tage

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei. Nach Ermessen des Hauptprüfarztes können Patienten, die sich 1-2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befanden, als förderfähig erachtet werden, nachdem die Art der anderen Malignität, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens während eines Jahres nach der CAR-Therapie und die Auswirkungen der vorherigen Behandlung auf das CD19-Risiko berücksichtigt wurden /CD22-CAR-T-Zellen. Themen in Remission <1 Jahr sind nicht förderfähig.

   • Ausnahme: Heller Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust) ist förderfähig.
   • Hormontherapie bei Patienten in Remission > 1 Jahr ist erlaubt.
2. Vorhandensein einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion. Einfache HWI und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.

3. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit einem der folgenden:

   • HIV
   • Hepatitis B (HBsAg-positiv)
   • Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
4. Vorhandensein einer Anfallserkrankung, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann.
5. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stent, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
6. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
7. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel
8. Frauen, die schwanger sind oder stillen
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.
10. Vorherige Behandlung mit Interleukin-2 oder Interleukin-15.
11. Bestätigte Diagnose einer rezidivierten/refraktären biphänotypischen BT-Zell-ALL
12. Primäre Immunschwäche oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten