CD19/CD22 chimérický antigenní receptor (CAR) T buňky s nebo bez NKTR-255 u dospělých s recidivujícími nebo refrakterními malignitami B buněk

Pro B akutní lymfoblastickou leukémii (ALL)

1. Potvrzená diagnóza relabující nebo refrakterní ALL B-buněk jednoho z následujících typů:

   • Choroba odolná vůči chemoterapii u subjektů s B-ALL, definovaná jako progrese nebo stabilní onemocnění po jedné linii terapie.
   • Recidiva onemocnění po dosažení CR.
2. Subjekty s perzistentním nebo relabujícím minimálním reziduálním onemocněním (MRD) (průtokovou cytometrií, PCR, FISH nebo sekvenováním nové generace) vyžadují ověření pozitivity MRD dvakrát s odstupem alespoň 4 týdnů.
3. Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) Subjekty jsou způsobilé, pokud progredovaly po podání inhibitoru tyrosinkinázy (TKI).
4. Subjekty s recidivou izolovaného relapsu CNS po dosažení kompletní remise (CR); pokud dojde k relapsu s MRD, bude vyžadovat ověření pozitivity MRD ve dvou případech s odstupem alespoň 4 týdnů.
5. Pozitivní exprese CD19 - exprese CD19 je vyžadována kdykoli od diagnózy. Pokud pacient dostal anti-CD19 cílenou terapii (tj. Blinatumomab nebo CD19-CAR T buňky), pak musí být následně prokázána exprese CD19. Exprese CD19 může být detekována imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, závisí na tom, jaký vzorek tkáně je u každého subjektu nejsnáze dostupný. Obecně bude imunohistochemie využívána pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro vzorky periferní krve a kostní dřeně.
6. Subjekty, které podstoupily autologní SCT s progresí onemocnění nebo relapsem po SCT, jsou způsobilé. Subjekty, které podstoupily alogenní SCT, budou způsobilé, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti mají elelino důkaz GVHD a byly bez imunosupresiv po dobu alespoň 30 dnů.
7. Subjekty, které podstoupily předchozí anti-CD19 nebo anti-CD22 CAR terapii, musí být alespoň 30 dní po infuzi CAR a nemusí mít vysokou perzistenci CAR T buněk v krevních vzorcích (hladiny cirkulujících geneticky modifikovaných buněk >/= 5 % průtokovou cytometrií.
8. Musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.

9. Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů.

   Výjimky:

   1. Neexistuje žádné časové omezení s ohledem na předchozí intratekální chemoterapii (vč. steroidy) za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků;
   2. Jedinci, kteří jsou na standardní udržovací chemoterapii typu ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin nebo perorální methotrexát), mohou být zařazeni za předpokladu, že chemoterapie bude přerušena alespoň 1 týden nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před aferézou.
   3. Subjekty, které dostávají steroidní terapii ve fyziologických substitučních dávkách (≤5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů), jsou povoleny pouze za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy;
   4. Pro radiační terapii: Radiační terapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před aferézou, s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a navíc má subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo hranice radiační port.
10. Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní a obnovena na ≤ stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie)
11. Věk 18 nebo starší
12. stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2; nebo Karnofsky ≥ 60 %

13. Normální funkce orgánů a kostní dřeně (podpůrná péče je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

    1. ANC ≥ 1000/ul*
    2. Počet krevních destiček ≥ 50 000/ul*
    3. Absolutní počet lymfocytů ≥ 300/ul*
    4. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
    6. Sérová ALT nebo AST ≤ 5x ULN (zvýšené ALT/AST spojené s leukémií nebo lymfomovým postižením jater nediskvalifikuje subjekt; pro způsobilost je vyžadována pouze jedna hodnota).
    7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
    8. Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno pomocí ECHO, MUGA nebo MRI srdce [provedeno do 180 dnů nebo po poslední léčbě založené na antracyklinech nebo mediastinální radiační terapii (podle toho, co je nejnovější)]
    9. Bez klinicky významných nálezů na EKG
    10. Žádný klinicky významný pleurální výpotek
    11. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti * Subjekt nebude vyloučen z důvodu cytopenie, pokud se výzkumník domnívá, že je způsoben základní leukémií/lymfomem.
14. Subjekty s postižením CNS jsou způsobilé, pokud neexistují žádné zjevné známky nebo symptomy, které by při hodnocení zkoušejícího maskovaly nebo interferovaly s neurologickým hodnocením toxicity.
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku)
16. Subjekty ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po podání preparativního lymfodeplečního režimu nebo 1 měsíc po poslední dávce NKTR_255, podle toho, co později.
17. Schopnost dát informovaný souhlas. Musí být schopen dát informovaný souhlas. Subjekty neschopné dát informovaný souhlas nebudou způsobilé pro tuto studii.

=ZPŮSOBILOST K PŘÍJMU NKTR-255=

• Dostal infuzi CD19/CD22 CAR-T
• Žádná přetrvávající horečka stupně ≥ 1 CRS nebo vyšší než 1. stupeň během 12 hodin před infuzí NKTR-255
• Žádný CRS 4. stupně během 96 hodin před infuzí NKTR-255
• Žádná přetrvávající neurotoxicita stupně ≥ 2 v den infuze NKTR-255
• Žádná předchozí neurotoxicita stupně ≥ 3 trvající > 48 hodin kdykoli před infuzí NKTR-255
• ANC ≥ 1000/µL
• Žádná intervence s tocilizumabem a/nebo dexametazonem během 48 hodin před infuzí NKTR-255
• Žádná aktivní, vážná a nekontrolovaná infekce (infekce)
• Žádné kontraindikace dle hodnocení PI
• Předpokládaná délka života > 30 dní

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiného zhoubného nádoru, pokud není onemocnění prostá alespoň 3 roky. Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být subjekty v remisi po dobu 1–2 let před zařazením považovány za způsobilé po zvážení povahy jiné malignity, pravděpodobnosti recidivy během jednoho roku po terapii CAR a dopadu předchozí léčby na riziko CD19 /CD22-CAR T buňky. Subjekty v remisi < 1 rok nejsou způsobilé.

   • Výjimka: nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) je způsobilý.
   • Hormonální terapie u subjektů v remisi >1 rok bude povolena.
2. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.

3. Známá anamnéza infekce některým z následujících:

   • HIV
   • Hepatitida B (HBsAg pozitivní)
   • Virus hepatitidy C (pozitivní anti-HCV) Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná pomocí kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.
4. Přítomnost záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelárního onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
5. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení
6. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
7. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze
8. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
9. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
10. Předchozí léčba interleukinem-2 nebo interleukinem-15.
11. Potvrzená diagnóza relabující/refrakterní bifenotypové BT buněčné ALL
12. Primární imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let